丹参酮ⅡA调控孕烷X受体的转录因子活性诱导肝细胞癌细胞对分子靶向药物索拉非尼耐受

旨在探索丹参酮ⅡA对孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR),PXR转录因子活性的影响,确定丹参酮ⅡA诱导肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)细胞对分子靶向药物索拉非尼等耐受的分子机制.使用系列浓度梯度的丹参酮ⅡA处理HCC细胞系MHCC97-H细胞,检测丹参酮ⅡA对PXR转录因子活性以及PXR下游耐药基因表达的影响.同时在裸鼠中利用MH-CC97-H细胞建立HCC肿瘤模型,对动物给予丹参酮ⅡA后,再使用分子靶向药物索拉非尼对动物进行抗肿瘤治疗,确定丹参酮ⅡA对索拉非尼抗肿瘤作用的影响.利用液相色谱-质谱联用技术(LC-MS/MS)检测丹参酮ⅡA对MHCC97-H细胞及肿瘤组织中索拉非尼代谢与清除速率(半衰期)的影响.结果 显示,丹参酮ⅡA能够在HCC细胞中诱导PXR的转录因子活性、上调PXR下游耐药相关基因CYP3A4以及MDR-1的表达、加速分子靶向药物索拉非尼在HCC细胞中的代谢与清除作用,最终诱导HCC细胞对分子靶向药物索拉非尼的耐受.这表明,丹参酮ⅡA调控孕烷X受体的转录因子活性诱导肝细胞癌细胞对索拉非尼耐受.