持续氟铝联合暴露对子代大鼠骨组织蛋白激酶R样内质网激酶-酸化真核细胞起始因子2α-激活转录因子4信号通路的影响

目的 了解妊娠期、哺乳期及成年前持续氟铝联合染毒对子代大鼠骨组织内蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)-酸化真核细胞起始因子2α(eIF2α)-激活转录因子4(ATF4)信号通路的影响.方法 将36只健康成年清洁级SD孕鼠随机分为9组,分别为对照(自来水)组和氟化钠(60、240 mg/L)组、氯化铝(600、1 000 mg/L)单独染毒组及氟化钠+氯化铝联合染毒组,每组4只.采用自由饮水方式染毒,母鼠从妊娠第0天至子代大鼠出生第21天(postnatal day 21,PND21)染毒;每组随机选取8只子代大鼠继续以同组剂量染毒至PND90.染毒结束后,收集大鼠骨组织,以qRT-PCR法检测骨组织中ATF4和eIF2α的mRNA表达水平,ELISA测定骨组织中p-PERK、ATF4蛋白含量.结果 与对照组比较,除低铝、高氟+低铝联合染毒组外,其余各染毒组子代大鼠骨组织中p-PERK蛋白含量明显升高(P＜0.05);低氟组和低氟+高铝联合染毒组的ATF4蛋白含量高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).氟铝联合染毒对p-PERK蛋白含量的影响表现为拮抗型交互作用(P＜0.05);ATF4蛋白含量除高氟+低铝联合染毒组表现为协同型交互作用外,其他联合染毒组均表现为拮抗型交互作用(P＜0.05).除低氟组大鼠骨组织中eIF2α mRNA的表达明显升高外,其余染毒组明显降低(P＜0.05).除高氟+低铝联合染毒组大鼠骨组织中ATF4的mRNA表达明显升高外,其余各染毒组明显降低(P＜0.05).单独高氟或高铝染毒组比单独的低氟或低铝染毒组A TF4 mRNA表达量高,差异有统计学意义(P＜0.05).氟铝联合染毒对eIF2α及ATF4 mRNA表达水平的影响存在拮抗型交互作用(P＜0.05).结论 氟铝联合可通过亲代胎盘屏障、乳汁及子代大鼠自身摄入等途径进入子代大鼠体内,诱发骨细胞内质网应激,PERK-eIF2α-ATF4信号通路参与了氟铝联合持续暴露的子代大鼠骨损伤机制.