异烟肼致小鼠肝脏损伤和对Nrf2及GSTA1 mRNA表达的影响

目的 研究在异烟肼(INH)致小鼠肝脏损伤进程中,核因子相关因子2(Nrf2)通路及其下游靶基因谷胱甘肽-S转移酶A1(GSTA1) mRNA的表达情况,为INH致肝损伤的预防和治疗提供依据.方法 64只昆明小鼠,随机分为8组,实验组分别为INH 90 mg/kg·d灌胃1d、3d、5d、7d、2周、3周和4周组;对照组给予等容积蒸馏水灌胃.比色法检测肝组织中还原性谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)含量及GSTs活力;应用SYBR Green实时荧光定量RT-PCR法检测肝组织中Nrf2、GSTA1 mRNA表达情况.结果 用药2周后,血清ALT含量升高(P ＜0.001);用药5d后可见肝组织病理形态学改变;用药5d、7d、2周和3周后肝组织中GSH含量明显低于对照组(P＜0.001),7d、2周和4周组肝组织中MDA含量高于对照组(P =0.002);5和7d组GSTs活力降低(P =0.005),随后又上升至正常水平;4周时,Nrf2 mRNA表达比值增加至6.24倍(P=0.014);用药2、3和4周组GSTA1 mRNA表达上调(P ＜0.001);GSTA1和Nrf2 mRNA的表达有相关性(r=0.861,P=0.006).结论 在INH导致的肝损伤发生过程中,Nrf2及GSTA1基因表达上调,调节机体的Ⅱ相药物代谢能力,抵御药物毒性作用,提示及时激活Nrf2通路上调其下游靶基因可能会预防肝损伤的发生.