植物类雌激素对动脉粥样硬化保护作用机制的网络药理学分析

目的 基于网络药理学方法探讨植物类雌激素对动脉粥样硬化的保护作用机制.方法 通过检索PubMed数据库得到具有抗动脉粥样硬化作用的植物类雌激素8个单体成分:人参皂苷Rb3、丹参酮ⅡA、淫羊藿苷、柴胡皂苷、葛根素、大豆异黄酮、白藜芦醇、染料木素.利用PharmMapper服务器对8个植物类雌激素进行靶点预测;利用Comparative Toxicogenomics Database(CTD)数据库预测动脉粥样硬化的相关基因,分析其与成分靶点集合之间的关系,获得植物类雌激素抗动脉粥样硬化的核心靶点;采用Cytoscape 3.5.0软件进行植物类雌激素成分-核心靶点网络构建,分析成分与靶点的相互作用关系;并利用String数据库构建核心靶点的蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络,拓扑分析靶点在网络中的重要性;利用Cytoscape软件的ClueGO插件对植物类雌激素抗动脉粥样硬化核心靶点蛋白进行基于京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路富集分析.结果 共筛选出能与4个以上雌激素单体成分具有相互作用关系的主要靶点共89个,均与动脉粥样硬化直接或间接相关,可作为植物类雌激素抗动脉粥样硬化的核心靶点.PPI网络拓扑分析得到排前10位的重要靶点包括5种蛋白激酶(SRC、MAPK8、MAPK14、PIK3R1、MAP2K1)、3种受体(EGFR、ESR1、NR3C1)、1种分子伴侣(HSP90AA1)及1种细胞生长因子(IL-2).构建得到植物类雌激素对雌激素信号通路调控模式图,表明植物类雌激素对该信号通路的调控具有多靶点效应.KEGG富集分析显示,植物类雌激素抗动脉粥样硬化作用可能涉及Ras信号通路、胰岛素抵抗、ErbB信号通路、PPAR信号通路、黏附连接、GnRH信号通路、雌激素信号通路、甲状腺素信号通路、神经营养因子信号通路、PI3K-Akt信号通路等10个重要信号通路.结论 植物类雌激素8个单体成分可通过多靶点作用调控以雌激素信号通路为中心的多条信号通路发挥抗动脉粥样硬化作用.