生草乌所致心脏毒性的毒代动力学/毒效动力学模型研究

目的:本文主要是探讨生草乌所致心脏毒性的毒代动力学/毒效动力学(TK-TD)的研究.创新性的应用了ADAPT 5建立了一个拥有间接响应毒效的整合TK-TD模型,作为一种新的定量框架来评估生草乌引起的异常心率合并QT间期的变化.方法:生草乌灌胃给药后大鼠体内的TK-TD模型研究:①血浆药物浓度的测定:雄性SD大鼠随机分为空白对照组和生草鸟0.36 g/kg、0.42 g/kg、0.49 g/kg组,单次灌胃给药后0.5、1、1.5、2、3、5、7、10、12和24 h颈动脉取血,记录心率(HR)和QT间期指标,采用UPLC/Q Exactive MS技术测定血浆药物浓度(观测值).②毒物代谢动力学模型建立:时间t与观测值做药时曲线关系,对4种备选TK模型进行ADAPT 5程序下的最大似然法(ML)测试分析,采用AIC和BIC较小原则选择最优拟合方法和模型,Maltab2011b收敛和扩展数据后输出模型.③毒物效应动力学模型建立:时间t分别与HR和QT建立时效关系曲线,针对三种生物碱到达Emax的时间(t≈1.5 h～2 h)明显滞后于Cmax(t≈1 h),建立生草鸟大鼠血药浓度依赖性的间接毒物效应响应模型,血药浓度-时间-毒效三者的变化速率由Hill's方程联系.④TK-TD整合模型建立.结果:TK模型为一房室线性一级消除动力学模型,0.49 g/kg生草鸟QT间期存在一定剂量-时间依赖性,故对心率和生草鸟0.36 g/kg QT间期建立间接毒物效应响应模型的生理相(Biophase)TD模型,对生草鸟0.49 g/kg QT间期采用间接毒物效应响应模型的Jusko's间接响应(IDR) PD模型,输出TK-TD参数.结论:具有房室线性一级消除动力学和间接响应的整合TK-TD模型更适用于解释生草鸟口服给药暴露与心脏毒性之间的关系,科学准确地预测生草乌对大鼠的心脏毒性.