β-分泌酶抑制剂对tau过磷酸化大鼠β-CTF代谢的影响及机制研究

目的:在tau过磷酸化大鼠中,通过检测淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)C末端片段的表达,研究抑制β-分泌酶(BACE1)对其代谢的影响及机制.方法:24只SD大鼠随机分为四组,包括正常对照组、假手术组、OA组、OA+BACE1抑制剂组.Western blot法检测β-CTF、APP及BACE1表达;RT-PCR法检测APP及BACE1;水迷宫检测大鼠行为学.结果:OA组β-CTF表达显著增加(p＜0.05),而OA+BACE1抑制剂组与OA组相比,β-CTF表达减少(p＜0.05);四组大鼠的APP在蛋白及mRNA水平表达无显著差别(p＞0.05);OA组BACE1在蛋白及mRNA水平的表达增加,而OA+BACE1抑制剂组BACE1的蛋白表达较OA组减少(p＜0.05),两组大鼠mRNA表达水平无明显差异(p＞0.05).OA+BACE1抑制剂组大鼠在给予BACE1抑制剂后行为学有所改善(p＜0.05).结论:(1)tau过磷酸化通过促进神经元内BACE1表达,导致APP代谢途径发生转变,从而引起β-CTF表达增加;(2)β-CTF表达增加可引起tau过磷酸化大鼠行为学改变;(3)抑制BACE1可改善大鼠的学习及记忆能力,支持BACE1作为AD的治疗靶点.