二甲双胍降低2型糖尿病大鼠主动脉磷酸化丝裂原活化蛋白激酶的蛋白表达

目的:探讨p38丝裂原活化蛋白激酶( MAPK)与2型糖尿病大鼠主动脉病变的关系及二甲双胍的干预作用. 方法:25只雄性Wistar大鼠随机分为对照组和实验组,实验组采用高脂高糖饲料喂养联合链脲佐菌素注射建立2型糖尿病大鼠模型.将成模糖尿病大鼠随机分为2组:2型糖尿病空白对照组(2型糖尿病组,n=7)、2型糖尿病+二甲双胍干预组(二甲双胍组,n=8).二甲双胍组给予二甲双胍200 mg/kg灌胃8周,于干预末行腹腔葡萄糖耐量试验,次晨心尖取血并分离血清,全自动生化分析仪测定血糖、血脂等生化指标;放免法测定胰岛素水平;采用酶联免疫吸附方法测定血清细胞间黏附分子-1( ICAM-1), 血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和核因子-κB水平;取胸主动脉进行苏木素伊红(HE)染色,光镜下观察血管病理变化;免疫组化法检测大鼠胸主动脉磷酸化p38 MAPK、核因子-κB、单核细胞趋化蛋白-1蛋白的表达.结果(:1)HE染色可见2型糖尿病组大鼠主动脉管壁结构层次不清,内膜增厚,内皮细胞肿大变性,中膜平滑肌细胞排列紊乱,胶原纤维增生.(2)与对照组相比,2型糖尿病组大鼠空腹胰岛素[(20.00 ± 5.91) mIU/L vs(11.34 ± 3.88)mIU/L]、核因子-κB [(170.22±21.53)μmol/L vs(78.68±12.15)μmol/L]、ICAM-1[(130.59±16.00) pg/ml vs(75.63±19.52)pg/ml]、VCAM-1 [(990.19±119.18) ng/ml vs(616.54±54.51) ng/ml]、总胆固醇 [(4.15±0.41) mmol/L vs(2.18±0. 93 ) mmol/L]、甘油三酯 [(1.83±0.40) mmol/L vs(0.81±0.27)mmol/L]、低密度脂蛋白胆固醇[(2.53±0.44) mmol/L vs (1.24±0.47)mmol/L]水平明显升高(P<0.05),胰岛素曲线下面积(30.78 ± 11.25)mIU·L-1·h vs(47.55 ± 5.23)mIU·L-1·h明显降低(P<0.05),主动脉磷酸化p38 MAPK、核因子-κB、MCP-1蛋白表达水平升高(P<0.05),差异均有统计学意义.(3)实验结束时二甲双胍组大鼠空腹血糖、空腹胰岛素、核因子-κB、单核细胞趋化蛋白-1、VCAM-1、甘油三酯、总胆固醇水平较2型糖尿病组明显降低(P< 0.05);二甲双胍组和2型糖尿病组间胰岛素曲线下面积无明显差异(P> 0.05).二甲双胍组大鼠主动脉磷酸化p38 MAPK、核因子-κB、单核细胞趋化蛋白-1蛋白表达水平也较二甲双胍组明显降低(P<0.05),差异有统计学意义.结论:p38 MAPK信号通路的激活在糖尿病大血管病变发生发展中起重要作用,二甲双胍通过降低p38 MAPK磷酸化水平、抑制炎症反应、调节脂代谢而起到血管保护作用.