FXR-FGF19肠肝轴：一种新的肝属性

肝实质细胞死亡或者部分肝叶切除后，触发肝脏异常强大的再生能力，当肝脏受到内外源性毒素的损伤时，这种再生能力可以保护肝脏，从而保持全身代谢稳定［1］。多年来，发现了很多参与肝脏再生的起始和终止的化学物质，Nelson Fausto将这些相互关联的通路分三类，细胞因子、生长因子和代谢网络［2］。关于这些化学物质的知识，大部分来自于动物模型中进行部分肝叶切除、肝细胞移植、肝脏移植的实验。研究发现肝细胞具有几乎不受限制的克隆潜能及增殖能力，也发现肝脏再生能力与部分肝叶切除情况下切除的肝脏质量成正比，移植肝脏的体积大小调整（如增大或者缩小）与受试者体积的大小相关，这些发现预示着有一种密切控制成人肝脏生长和终止的机制存在，也就是肝属性（hepatostat），或者特殊的维持适当肝脏体积大小的感受器［1］。考虑到肝脏在全身代谢中的基本功能，肝属性可能至少部分功能包含在代谢网络中，在这一前提下，胆汁酸日益被认为是肝脏再生调节的关键因素，并成为调节肝属性的引人注目的因素。在啮齿类动物和人类，部分肝脏切除后短时间内全身及肝脏内胆汁酸水平增高，胆汁酸肠肝循环的调整明显影响着肝脏的再生［4］。早期的实验也显示喂养富含胆汁酸的食物可以诱发肝细胞增殖及肝脏生长［4-5］。对比而言，胆汁酸水平需要被精细的调整以免其过度增高和产生肝脏毒性作用。正如最初在肝叶切除的无法尼酯 X 受体（FXR）的小鼠中证明的那样，FXR 是胆汁酸代谢级联反应的中心转录感受器［6］。肠细胞和肝脏高度表达 FXR［7］。在肠道内主要FXR 靶基因是纤维母细胞生长因子15（FGF15，人类为FGF19），一旦受到胆汁酸刺激 FGF15由肠因子（enterokine）分泌并进入门静脉血液。FGF15／19到达肝脏后，活化了位于肝细胞基底膜侧的二聚体 FGFR4／β-KLOTHO，其抑制胆固醇7-α羟化酶（CYP7A1）胞内通路，CYP7A1是胆汁酸合成的限速酶［8］。通过肠内 FXR／FGF15的活化降低胆汁酸的合成，即使当 FXR 从肝脏脱离时，也可以保护肝脏免于胆汁淤积性损伤［9］。事实上 FGF15／19以一种复杂的机制抑制肝细胞CYP7A1表达。如 FXR，FGF15／19也依赖于转录抑制因子小异二聚体伴侣分子［SHP］发挥作用，但是 FGF15／19没有改变SHP 蛋白水平或者它在 CYP7A1启动子上的位置，提示有其他因素与 SHP 复合体相互作用［10］。通过感应转录因子FoxM1b，FXR 在肝脏中似乎直接促进肝细胞增殖［6］。对比而言，当 FGF15结合到 FGFR4／β-KLOTHO 复合体时，可以减少胆汁酸的负荷和肝叶部分切除后的损伤，推断其通过上调FoxM1b 而不是其他增殖基因促进肝脏再生，提示 FoxM1b 也可以通过 FXR 被活化［11，12］。总之，这些发现指出胆汁酸-法尼酯 X 受体-纤维母细胞生长因子15轴（BA-FXR-FGF15 axis）在调节肝脏生长过程中的重要作用。有趣的是当肝脏急性胆汁淤积时，或者在某些胆汁淤积的情况下，FXR 的表达被下调［11-13］，这一结果可能表明进化防止肝脏过度生长的适应性机制。Naugler 等人应用人源化肝脏的实验性小鼠模型，为胆汁酸在肝属性调节中作为关键因素提供了有力的事实论据。