包含SET和MYND结构域的蛋白3系别混合型白血病基因5对急性期川崎病叉头螺旋翼状转录因子3基因组蛋白甲基化的影响
Chinese Journal of Rheumatology(2017)
Abstract
目的 探讨包含SET和MYND结构域的蛋白3/系别混合型白血病基因5(SMYD3/MLL5)对急性期川崎病叉头螺旋翼状转录因子3(Foxp3)基因组蛋白甲基化的影响及其在川崎病免疫发病机制中的作用.方法 急性期川崎病患儿42例,正常同年龄对照组26例,川崎病患儿分别于免疫球蛋白(IVIG)治疗前、后直接取血备检.采用染色质免疫共沉淀-荧光定量PCR检测外周血CD4+T细胞Foxp3基因组蛋白H3K4me3、H3K27me3甲基化修饰及SMYD3、MLL5结合水平;流式细胞术检测外周血CD4+CD25high Foxp3+细胞(调节性T细胞)比例及Foxp3、细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、Ⅱ型转移生长因子β受体(TGF-βRⅡ)、磷酸体SMAD家族成员3(pSmad3)蛋白表达水平;实时荧光定量PCR检测CD4+T细胞Foxp3、IL-10、 糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)、TGF-βRⅡ、RARαmRNA表达;ELISA检测外周血浆中TGF-β、RA浓度.采用t检验进行统计分析.结果 ①急性期川崎病患儿调节性T细胞比例、Foxp3和抑制功能相关分子(IL-10、GITR和CTLA4)表达及启动子、非编码保守序列1(CNS1)、CNS2 H3K4me3水平显著降低[启动子:(5.4±1.8)%和(9.1±2.2)%;CNS1:(2.6±0.9)%和(3.8±1.1)%;CNS2:(2.4±0.8)%和(4.2±1.0)%;t=5.50,6.02,9.56,7.92,7.97,4.76,7.73,5.01,8.66;P均<0.05],其中川崎病合并冠状动脉损伤组(川崎病-CAL+)前述9项指标均低于无冠状动脉损伤组(川崎病-CAL-)[启动子:(4.1±1.4)%和(6.2±1.9)%;CNS1:(2.0±0.9)%和(3.0±1.1)%;CNS2:(1.8±0.6)%和(2.7±1.2)%;t=6.28,3.24,4.56,3.69,3.38,4.40,3.65,3.00,3.51;P均<0.05],经IVIG治疗后明显恢复[启动子:(7.2±2.1)%和(5.4±1.8)%;CNS1:(3.6±1.4)%和(2.6±0.9)%;CNS2:(3.6±1.4)%和(2.4±0.8)%;t=5.56,4.59,7.01,6.04,5.89,4.83,4.45,4.00,5.12;P均<0.05].各组Foxp3基因CNS3 H3K4me3及H3K27me3差异无统计学意义(t=1.03,0.91,1.48和0.79,0.82,1.53;P均>0.05).②急性期川崎病患儿CD4+T细胞组蛋白甲基化酶SMYD3、MLL5与Foxp3基因结合水平下调(t=6.63,6.15;P均<0.05),且与Foxp3 mRNA表达水平呈正相关(r=0.62、0.45;P均<0.05),经IVIG治疗后均有不同程度恢复(t=5.36,4.56;P均<0.05).其中川崎病-CAL+组SMYD3、MLL5与Foxp3结合水平均低于川崎病-CAL-组(t=4.11,4.31;P均<0.05).③急性期川崎病患儿血浆TGF-β、RA浓度及CD4+T细胞TGF-βRⅡ、TGF-βRⅡ、pSmad3、RARα表达均显著下调(t=11.54,12.81,7.43,16.10,8.25,12.06;P均<0.05),其中川崎病-CAL+组前述6项指标均低于川崎病-CAL-组(t=3.58,3.30,3.82,5.27,4.71,3.78;P均<0.05),经IVIG治疗后均明显增加(t=8.40,6.24,5.94,11.78,6.27,8.30;P均<0.05).结论 SMYD3/MLL5结合水平不足所导致的Foxp3基因H3K4me3修饰异常可能与急性期川崎病患儿免疫功能紊乱有关.
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kawasaki disease,histone methylation,foxp3 gene,smyd3
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