基于CT检查影像组学早期肝细胞癌切除术后肿瘤复发的预测模型构建及其应用价值

目的:构建基于X线计算机体层摄影术(CT)检查影像组学早期肝细胞癌切除术后肿瘤复发的预测模型，探讨其应用价值。方法:采用回顾性队列研究方法。收集2009年1月至2016年12月国内2家医疗中心收治的243例(南京医科大学第一附属医院165例、无锡市人民医院78例)行肝切除术治疗早期肝细胞癌患者的临床病理资料；男182例，女61例；中位年龄为57岁，年龄范围30～86岁。243例患者通过计算机产生随机数方法以2∶1比例分为训练集162例和测试集81例。利用影像组学技术，从CT检查动脉期和门静脉期的肿瘤内部及周边分别提取定量图像特征，每位患者提取3 384个影像组学特征参数。在训练集中，通过联合多重特征选择算法[最大相关最小冗余(MRMR)和随机生存森林(RSF)的特征排序＋LASSO-COX回归分析]对稳定的特征参数进行降维，建立影像组学标签并预测效能。采用单因素COX回归筛选肿瘤复发危险因素，采用多因素COX逐步向后回归分析构建2个影像组学预测模型，包括影像组学模型1(术前模型)和影像组学模型2(术后模型)，并分别在训练集和测试集中验证模型效能。观察指标：(1)随访情况。(2)早期肝细胞癌切除术后肿瘤复发相关的影像组学标签建立。(3)早期肝细胞癌切除术后肿瘤复发相关的影像组学标签预测效能。(4)早期肝细胞癌切除术后肿瘤复发相关的影像组学预测模型构建。(5)早期肝细胞癌切除术后肿瘤复发相关的影像组学预测模型验证。(6)影像组学模型与其他临床统计学模型和现有肝细胞癌分期系统的预测效能比较。(7)影像组学模型对早期肝细胞癌切除术后肿瘤复发风险的分层分析。采用门诊或电话方式进行随访。术后2年内每3个月随访1次，2年后每6个月随访1次。随访内容包括病史采集，实验室指标检查和腹部B超检查。每6个月进行1次增强CT或磁共振成像(MRI)检查，若实验室指标或B超检查怀疑肿瘤复发转移则可提前行增强CT或MRI检查。随访时间截至2019年1月。研究终点为肿瘤复发时间，定义为手术日至诊断肿瘤复发或转移日。正态分布的计量资料以 ± s表示，组间比较采用 t检验；偏态分布的计量资料以 M(范围)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以绝对数或百分比表示，组间比较采用 χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算生存率，采用Log-rank检验进行生存情况分析。血清甲胎蛋白值经过自然对数转换后纳入分析。应用X-tile 3.6.1软件为连续性变量选取最佳截断值。 结果:(1)随访情况：243例肝细胞癌患者均获得随访。训练集患者随访时间为4.2～109.2个月，中位随访时间为51.6个月；测试集患者随访时间为12.7～107.6个月，中位随访时间为73.2个月。训练集患者2、5年无瘤生存率分别为77.8%、53.1%，测试集患者上述指标分别为86.4%、61.7%，两组患者上述指标比较，差异无统计学意义( χ2＝1.773， P>0.05)。(2)早期肝细胞癌切除术后复发相关的影像组学标签建立：3 384个影像组学特征中，选择2 426个高度稳定的影像组学特征用于分析。通过整合MRMR得分和RSF重要性排序前20位影像组学特征，筛选出37个影像组学特征；采用LASSO-COX回归分析进一步降维，筛选出7个重要影像组学特征构建影像组学标签。上述7个影像组学特征指标(部位、扫描时相、权重系数)分别为特征1(肿瘤周边、动脉期、0.041)，特征2(肿瘤周边、动脉期、－0.103)，特征3(肿瘤周边、动脉期、－0.259)，特征4(肿瘤内部、动脉期、0.211)，特征5(肿瘤周边、门静脉期、－0.170)，特征6(肿瘤内部、门静脉期、0.130)，特征7(肿瘤内部、门静脉期、0.090)。影像组学标签得分方程＝0.041×特征1－0.103×特征2－0.259×特征3＋0.211×特征4－0.170×特征5＋0.130×特征6＋0.090×特征7。(3)早期肝细胞癌切除术后肿瘤复发相关的影像组学标签预测效能：影像组学标签在训练集和测试集中均展现出预测效能，一致性指数分别为0.648(95%可信区间为0.583～0.713)和0.669(95%可信区间为0.587～0.750)。(4)早期肝细胞癌切除术后肿瘤复发相关的影像组学预测模型构建：单因素分析结果显示ln(血清甲胎蛋白)、肝硬化、肿瘤边界状态、动脉期肿瘤周边强化、肿瘤内坏死、影像组学标签、肿瘤卫星灶和微血管侵犯是影响早期肝细胞癌切除术后肿瘤复发的相关因素(风险比＝1.202，1.776，1.889，2.957，1.713，4.237，4.364，4.258，95%可信区间为1.083～1.333，1.068～2.953，1.181～3.024，1.462～5.981，1.076～2.728，2.593～6.923，2.468～7.717，2.427～7.468， P<0.05)。多因素分析结果显示：影像组学模型1(术前模型)由ln(血清甲胎蛋白)、肿瘤边界状态和影像组学标签构成(风险比＝1.145，1.838，3.525，95%可信区间为1.029～1.273，1.143～2.955，2.172～5.720， P<0.05)；影像组学模型2(术后模型)由ln(血清甲胎蛋白)、影像组学标签、微血管侵犯和肿瘤卫星灶构成(风险比＝1.123，2.386，3.456，3.481，95%可信区间为1.005～1.254，1.501～3.795，1.863～6.410，1.891～6.408， P<0.05)。风险预测方程：影像组学模型1＝0.135×ln(血清甲胎蛋白)＋0.608×肿瘤边界状态(0：平滑；1：不平滑)＋1.260×影像组学标签；影像组学模型2＝0.116×ln(血清甲胎蛋白)＋0.870×影像组学标签＋1.240×微血管侵犯(0：无；1：有)＋1.247×肿瘤卫星灶(0：无；1：有)。(5)早期肝细胞癌切除术后肿瘤复发相关的影像组学预测模型验证：在训练集和测试集中，影像组学模型1具有较好的预测效能，一致性指数分别为0.716 (95%可信区间为0.662～0.770)和0.724(95%可信区间为0.642～0.806)；影像组学模型2展现出更好的预测效能，一致性指数分别为0.765(95%可信区间为0.712～0.818)和0.741(95%可信区间为0.662～0.820)。校准曲线提示影像组学模型的预测概率与实际观察值具有较好一致性。(6)影像组学模型与其他临床统计学模型和现有肝细胞癌分期系统的预测效能比较：在训练集中，影像组学模型1对早期肝细胞癌切除术后肿瘤复发的预测效能与ERASL模型(术前)、巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期、香港肝癌(HKLC)分期和意大利肝癌协作组(CLIP)分级比较，差异均有统计学意义(一致性指数＝0.562，0.484，0.520，0.622，95%可信区间为0.490～0.634，0.311～0.658，0.301～0.740，0.509～0.736， P<0.05)；影像组学模型2对早期肝细胞癌切除术后肿瘤复发的预测效能与ERASL模型(术后)、Korean模型和第8版TNM分期比较，差异均有统计学意义(一致性指数＝0.601，0.523，0.513，95%可信区间为0.524～0.677，0.449～0.596，0.273～0.753， P<0.05)。在测试集中，影像组学模型1对早期肝细胞癌切除术后肿瘤复发的预测效能与ERASL模型(术前)、BCLC分期、HKLC分期和CLIP分级比较，差异均有统计学意义(一致性指数＝0.540，0.473，0.504，0.545，95%可信区间为0.442～0.638，0.252～0.693，0.252～0.757，0.361～0.730， P<0.05)；影像组学模型2对早期肝细胞癌切除术后肿瘤复发的预测效能与ERASL模型(术后)、Korean模型和第8版TNM分期比较，差异均有统计学意义(一致性指数＝0.562，0.513，0.521，95%可信区间为0.451～0.672，0.399～0.626，0.251～0.791， P<0.05)。(7)影像组学模型对早期肝细胞癌切除术后肿瘤复发风险的分层分析：根据X-tile软件分析结果，将影像组学模型1得分<1.4分(对应列线图总分<62.0分)归为低危组，影像组学模型1得分≥1.4分(对应列线图总分≥62.0分)归为高危组；影像组学模型2得分<1.7分(对应列线图总分<88.0分)归为低危组，影像组学模型2得分≥1.7分(对应列线图总分≥88.0分)归为高危组。在训练集中，影像组学模型1预测为低危组患者术后2、5年肿瘤复发率分别为14.1%、35.3%，高危组患者术后2、5年肿瘤复发率分别为63.0%、100.0%，两组比较，差异有统计学意义( χ2＝ 70.381， P<0.05)；影像组学模型2预测为低危组患者术后2、5年肿瘤复发率分别为12.9%、38.2%，高危组患者术后2、5年肿瘤复发率分别为81.8%、100.0%，两组比较，差异有统计学意义( χ2＝ 98.613， P<0.05)。在测试集中，影像组学模型1预测为低危组患者术后2、5年肿瘤复发率分别为5.6%、29.3%，高危组患者术后2、5年肿瘤复发率分别为70.0%、100.0%，两组比较，差异有统计学意义( χ2＝ 64.453， P<0.05)；影像组学模型2预测为低危组患者术后2、5年肿瘤复发率分别为5.7%、28.1%，高危组患者术后2、5年肿瘤复发率分别为63.6%、100.0%，两组比较，差异有统计学意义( χ2＝58.032， P<0.05)。 结论:本研究通过筛选CT检查影像组学特征建立由7个影像组学特征组合而成的影像组学标签，并由此构建了早期肝细胞癌切除术后肿瘤复发的预测模型。该模型与现有的临床影像病理预后因素形成互补，能在早期肝细胞癌切除术前和术后提供较为准确的、个体化的肿瘤复发风险预测，可为早期肝细胞癌患者的临床决策提供参考。