赖氨酸特异性去甲基化酶1介导的经典Wnt信号通路在肿瘤领域的研究进展

作为全球性公共卫生问题,肿瘤是当今世界危害人类健康的主要疾病之一.根据2019年国家癌症中心发布的全国最新癌症数据统计,2015年我国共新发恶性肿瘤392.9万例,死亡约为233.8万例,发病率约为285.83/10万,病死率约为170.05/10万.肿瘤的发生、发展是一个多因素、多基因、多阶段渐进性累积的演变过程,涉及肿瘤的转化、生存、增殖、侵袭、血管生成和转移.在这个过程中伴随着遗传基因和表观遗传的变化:致癌基因、抑癌基因、错配修复基因、细胞黏附分子等在DNA、RNA和蛋白质水平发生改变.虽然近年来肿瘤诊断与治疗技术不断取得进步,但大多数患者就诊时已处于晚期状态,总体预后较差.因此探索肿瘤的发病机制,寻找更为有效的预防治疗手段具有重要意义.现有研究表明,表观遗传学改变在肿瘤发生、发展及侵袭转移中意义重大.目前已知的表观遗传修饰主要包括组蛋白修饰、DNA甲基化、核小体重塑、非编码RNA等.在真核生物中,组蛋白修饰包括了乙酰化、甲基化、磷酸化、核糖化及泛素化等.同其它组蛋白修饰一样,组蛋白甲基化是一个动态可逆的过程.赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)能够特异性催化组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)和第9位赖氨酸(H3K9)的脱一甲基、二甲基反应,并与组蛋白去乙酰化酶相互作用,起到转录阻遏物的作用.该酶对哺乳动物生长发育至关重要并参与多种生物学过程,包括细胞分化、异染色质的形成、细胞内DNA甲基化状态的合理维持以及诱导多能干细胞形成等.目前证实LSD1在多种恶性肿瘤组织中高度表达,在肿瘤的发生、发展及耐药性产生中起到重要作用.Wnt信号通路是一条在进化上高度保守的信号通路,对细胞增殖、分化、迁移及凋亡起着重要作用,Wnt信号通路关键分子的基因突变在肿瘤的发生、发展过程中具有重要作用.虽然LSD1和Wnt信号通路都与肿瘤发生、发展有关,但两者之间是否存在联系尚未阐明.近年来越来越多的研究表明,LSD1可通过调节经典Wnt信号通路的活性影响肿瘤的发生、发展.笔者就LSD1介导的经典Wnt信号通路在肿瘤领域的研究进展作一综述.