Notch信号通路抑制剂在小鼠异基因骨髓移植后急性移植物抗宿主病中的作用

目的 探讨Notch信号通路抑制药物γ-分泌酶抑制剂(γ-secretase inhibtor,GSI)对小鼠异基因骨髓移植(allo-BMT)后急性移植物抗宿主病(aGVHD)发生发展的影响.方法 用C57BL/6小鼠作为供鼠,BALB/c小鼠作为受鼠,建立小鼠同种allo-BMT模型.BALB/c小鼠随机被分为6组:(1)实验组1:受者经60Co射线照射后输注供者的骨髓细胞与脾细胞,并于移植前第1天,移植后第1、3天分别给受鼠腹腔注射GSI 5μmol/kg;(2)实验组2:受者经60Co射线照射后输注供者的骨髓细胞与脾细胞,并于移植后第1、2、3天分别给受鼠腹腔注射GSI 5μmol/kg;(3)移植对照组:受者经60Co射线照射后输注供者的骨髓细胞与脾细胞,并分别于移植前第1天和移植后第1、3天给受鼠腹腔注射二甲基亚砜;(4)单纯移植组:受者经60Co射线照射后输注供者的骨髓细胞与脾细胞;(5)单纯照射组:小鼠经60Co射线照射后不进行移植;(6)空白对照组:小鼠未作任何处理.观察各组小鼠的生长情况,监测外周血白细胞数和血小板数,测定移植后第7天时血白细胞介素4(IL-4)和γ干扰素(IFN-γ)水平,观察小鼠的肝脏和小肠组织的病理变化.结果 实验组1及实验组2的aGVHD发生率分别为60％(6/10)、50％(5/10),均明显低于移植对照组的90％(9/10,P＜0.01).实验组1及实验组2的小鼠存活时间分别为(25.4±3.1)d、(25.2±3.4)d,均明显长于移植对照组的(17.4±2.3)d(P＜0.01).实验组1及实验组2发生aGVHD的受鼠小肠及肝脏病理改变明显轻于移植对照组.实验组1及实验组2受鼠移植后第7天时的血清IL-4浓度分别为(31.71±1.60)ng/L、(29.27±1.86)ng/L,均高于移植对照组的(23.04±1.82)ng/L(P＜0.01,P＜0.05);实验组1及实验组2血清IFN-γ浓度分别为(25.97±1.15)ng/L、(22.69±3.01) ng/L,均明显低于移植对照组的(36.77±2.62)ng/L(P＜0.01).接受移植的小鼠移植后第7天白细胞和血小板降至最低,然后缓慢回升,至研究结束,实验组1及实验组2小鼠的白细胞和血小板仍明显低于正常值(P＜0.01,P＜0.05).结论 GSI能够抑制小鼠allo-BMT后致死性aGVHD的发生,其机制可能与GSI抑制IFN-γ分泌,同时促进IL-4分泌有关.