对卵巢癌治疗中PARP抑制剂适应证从BRCA突变到HRD、铂敏感变迁的思考

人体细胞中的DNA每天都会遭受大量的内源性和外源性损伤,但这些细胞中的DNA损伤可以通过多种修复机制来保持基因组的保真性.不仅正常细胞可以使用这些修复途径,癌细胞也能在不断增殖的细胞中修复损伤的DNA.人体内DNA损伤修复(DNA damage response,DDR)过程主要有两种机制[1-4]:(1)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]参与的DNA单链断裂后的损伤修复.(2)BRCA1/2基因参与的同源重组修复(双链修复).这两种DNA损伤修复机制保障了遗传物质复制、细胞分裂等过程的顺利进行.两种修复机制中的一种发生修复过程障碍时,另一种机制则可以代偿修复.如果细胞的这两种DNA损伤修复能力都受到抑制,则可能促进细胞的凋亡.随着对DDR的不断了解,PARP尽管主要作用于DNA的单链损伤修复,但也可协同BRCA修复DNA的双链损伤,当BRCA1/2突变失效时,PARP能接管BRCA在DNA修复过程中的作用.