HER-2阳性乳腺癌组织MDM2表达与曲妥珠单抗耐药的相关性分析

目的 人类表皮生长因子受体(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER-2)阳性乳腺癌治疗中,曲妥珠单抗耐药性的产生是制约该药物持续发挥疗效、导致病情不可逆进展的重要原因,有研究报道,MDM2/p53和PTEN等信号途径可能对曲妥珠耐药产生影响.本研究探讨曲妥珠单抗在治疗HE1-2阳性乳腺癌时产生耐药性与癌组织中MDM2和PTEN蛋白表达的相关性.方法 收集华中科技大学同济医学院附属同济医院2007-01-01-2009-12-31接受曲妥珠单抗治疗HER-2过表达乳腺癌患者手术切除的存档标本共65例,免疫组化Envision法检测乳腺癌组织MDM2、p53和PTEN的表达,分析其与临床病理因素和预后的相关性.结果 65例HER-2阳性的乳腺癌组织中,MDM2和p53的表达率分别为73.8％和40.0％,PTEN失表达率为73.8％.MDM的表达与淋巴结转移(x2=5.832,P=0.016)及雌、孕激素受体状态(x2=7.835,P=0.004)显著相关;p53的表达与肿瘤大小(x2 =5.806,P=0.013)、Ki-67增殖指数(x2 =19.375,P＜0.001)、组织学分级(x2=5.173,P=0.021)和淋巴结转移(x2=4.906,P=0.024)显著相关;PTEN的缺失表达与乳腺癌的组织学分级(x2=6.135,P=0.012)、淋巴结转移(x2=7.647,P=0.008)及雌、孕激素受体状态(x2 =6.003,P=0.015)显著相关.MDM2与p53之间无相关性(r=0.134,P=0.162),而与PTEN的缺失表达呈负相关,r=-0.643,P＜0.001.Kaplan-Meier生存分析显示,MDM2阳性组和阴性组的总体生存率差异有统计学意义(x2 =4.876,P=0.029),MDM2阴性患者从曲妥珠单抗治疗中更大获益,而MDM2过表达患者疗效不理想.该结果在PTEN阴性乳腺癌患者中更为显著,P＜0.001.Cox模型多因素分析表明,MDM2是影响曲妥珠单抗治疗HER-2阳性乳腺癌患者生存期的独立预后因素,P=0.029.结论 HER-2阳性乳腺癌组织中MDM2高表达与PTEN表达缺失关系密切,并与曲妥珠单抗耐药相关,可作为预测和评估乳腺癌曲妥珠单抗疗效的生物学指标.