应用生理药动学模型评估雷尼替丁片剂生物等效豁免的影响因素

目的:建立雷尼替丁片剂在健康人体内的生理药动学(PBPK)模型,并用该模型模拟各因素对盐酸雷尼替丁片剂生物等效性的影响,为生物等效豁免标准的制定提供参考.方法:查询不同数据库关于雷尼替丁理化参数的相关文献,遵照美国食品与药物监督管理局(FDA)的生物等效研究的指导原则,采用GastroPlusTM9.5软件建立雷尼替丁注射给药和口服给药的PBPK模型,并通过倍数误差来评价模型的有效性;再根据已建立的PBPK模型对可能影响雷尼替丁片剂生物等效性的各因素进行体内模拟.结果:PBPK模型预测雷尼替丁的药-时曲线与实测值拟合良好.药动学参数最大血药浓度(Cmax)、达峰时间(tmax)、血药浓度-时间曲线下总面积(AUG0-inf)和截止至终末观察点时的血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)与实测值接近,倍数误差＜2.影响因素沉淀时间(90～9 000s)、胃pH(0.5～6)、十二指肠pH(0.5～8)、溶解度(100～10 000 g·L-1)对Cmax和AUC0-t值几乎无影响;当胃排空时间在0.125～0.5 h内时,随着胃排空时间延长,Cmax略有下降,AUC0-t基本不变,Cmax和AUC0-t均符合生物等效(BE)标准;当渗透性在(0.62～2.48)×10-4 cm· s-1内时,随着渗透性增加,Cmax和AUG0-t均增加;Gmax在渗透性为(0.84～1.82×10-4)cm·s-1时符合BE标准,在渗透性研究范围之内AUC0-t均符合BE标准;当小肠转运时间在1.586～6.344 h内时,随着小肠转运时间增加,Cmax略有增加,AUC0-t也略有增加,Cmax和AUC0-t都符合BE标准;在120 min内药物溶出度达到85％时,不同制剂与口服溶液在体内的Cmax和AUG0-t是一致的,不会受溶出的影响.结论:所建PBPK模型准确可靠,可用于模拟和评价各因素对BE试验的影响程度,为生物等效豁免标准的制定提供参考.