基于药-靶结合动力学的胰脂肪酶靶点占有率模型建立研究

目的:建立以胰脂肪酶和已上市药物为媒介的药-靶结合动力学模型,依据动力学参数与肠腔药动学构建靶点占有率模型,以评估药-靶结合动力学参数对体内药效的影响.方法:采用体外酶促反应体系测定胰脂肪酶抑制剂奥利司他和新利司他的半抑制浓度(IC50);通过反应进度曲线测定求解表观速率常数(kobs);采用快速稀释法测定药物-酶解离速率常数(koff);采用非线性拟合求解其他关键结合动力学参数;应用药物肠腔药代动力学模型,计算肠道中不同时间药物浓度;构建体内靶点占有率模型,并计算体内不同时间的靶点占有率.结果:测得奥利司他的IC50为19.1 nmol·L-1,新利司他的IC50为76 nmol·L-1;2个药物与胰脂肪酶呈时间、浓度依赖的缓慢结合反应,且结合反应属于两步结合模式,结合类型为机制B;可逆性研究结果显示奥利司他和新利司他为不可逆抑制;两药的结合速率常数(kon)分别为76.5×104和1.7×104M-1S-1,koff分别为0.33×10-6和8.4×10-6S-1.奥利司他对脂肪酶的靶点占有率在24 h大于90％,新利司他对脂肪酶的靶点占有率在21 h时大于60％.结论:本研究所建立的基于药-靶结合动力学胰脂肪酶靶点占有率模型可用于评估动力学参数对体内药效的影响.