基于体外CYP2C9抑制数据定量预测体内氯沙坦钾-格列齐特的相互作用

目的:考察氯沙坦钾对人肝微粒体或重组酶CYP2C9的潜在抑制和酶动力学参数,并通过预测模型评估氯沙坦钾对格列齐特的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)的影响.方法:采用不同浓度的氯沙坦钾(浓度跨越IC50)和底物双氯芬酸钠(浓度跨越Km值)测定出相应的代谢速率,用Dixon作图和Lineweaver-Burk作图来判断可逆抑制类型,计算酶动力学抑制常数Ki.单点失活法测定氯沙坦钾对CYP2C9是否基于机制性的抑制.结合氯沙坦钾的Ki值、其他体内参数和格列齐特的fm值来预测体内产生药物-药物相互作用(DDI)的程度.结果:通过Dixon作图和Lineweaver-Burk作图,表明氯沙坦钾对CYP2C9的抑制类型属于非竞争性抑制.氯沙坦钾对人肝微粒体中CYP2C9和重组酶CYP2C9的抑制常数Ki分别为16.05和53.02μmol·L-1.氯沙坦钾对CYP2C9不存在基于机理性的抑制.根据公式计算,氯沙坦钾可使联用的格列齐特的AUC增加0.10％或0.03％.结论:氯沙坦钾在临床常用的剂量条件下,不易引起格列齐特AUC较大的变化,但两药能否广泛地联合应用,有待长期的临床实验来验证.