氯沙坦及雷公藤多苷对贝伐珠单抗诱导的小鼠蛋白尿的影响及其相关机制的研究

目的 探索氯沙坦(LOS)及联合雷公藤多苷(TGT)对贝伐珠单抗(BEV)诱导的小鼠蛋白尿的影响及其相关机制.方法 ICR小鼠随机分为7组,每组6只.对照组:尾静脉注射同体积生理盐水;BEV组:尾静脉注射BEV 60 mg/(kg·w);其余5组均给予BEV 60 mg/(kg·w)i.v,在此基础上分别给予LOS 5、10、20 mg/(kg·d),TGT 10 mg/(kg·d),LOS及TGT各10 mg/(kg·d),分别记为LOS1组、LOS2组、LOS3组、TGT组、联合组.第28天收集标本,测24 h蛋白尿及血生化指标.取小鼠肾组织,行HE染色、Western blot及免疫组化检测.结果 BEV组24 h尿蛋白显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.001),其余5组尿蛋白较BEV组明显降低,联合组较LOS2组和TGT组明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05).各组小鼠血生化结果比较差异无统计学意义(P>0.05).HE结果显示,与对照组相比,BEV组小鼠肾小球内皮细胞出现萎缩、空泡状改变;LOS1组肾小球结构较对照组有轻微损伤改变,LOS2组、LOS3组、TGT组、联合组肾小球结构无明显损伤改变.免疫组化结果表明,VEGF、podocin、nephrin在对照组、LOS3组、联合组肾组织的表达呈强阳性,在BEV组、LOS1组肾组织呈弱阳性或阴性,TGT组、LOS2组表达呈中强阳性.Western blot结果表明,VEGF、podocin、nephrin在BEV组的表达较对照组明显下降,差异有统计学意义(P<0.001);在LOS1组、LOS2组、LOS3组、TGT组、联合组的表达较BEV组明显上调,在联合组的表达高于LOS2和TGT组,差异均有统计学意义(P<0.05),与24 h尿蛋白结果相符合.结论 BEV相关的蛋白尿可能与其降低VEGF、nephrin、podocin蛋白表达,破坏肾小球滤过膜有关.LOS及TGT可能通过上调肾小球VEGF、nephrin、podocin表达,减轻BEV诱导的蛋白尿,且改善程度与LOS剂量呈正相关.两者联合用药减轻BEV诱导的蛋白尿的疗效显著优于其任一单药,两者具有协同作用.