丹参素-吡嗪酯类脑靶向衍生物设计合成及体外代谢研究

目的 设计合成丹参素脑靶向衍生物,并研究其在大鼠体外血浆和脑匀浆中的代谢.方法 将四甲基吡嗪及其衍生物作为载体引入丹参素设计脑靶向衍生物,借助计算软件对化合物的脂水分配系数、脑血浓度比、P-糖蛋白亲和力等参数进行预测,筛选出较优化合物DT3进行化学合成;采用HPLC-UV测定DT3及中间产物DT1在大鼠血浆和脑匀浆中的降解情况.结果 制备了两种丹参素-吡嗪酯类衍生物——DT1和DT3;建立了DT3、DT1和羟甲基川芎嗪在大鼠血浆和脑匀浆中同步检测方法;DT3在血浆和脑匀浆中均经历DT3→DT1→活性代谢物过程;DT3在血浆中降解相对于DT1有所减缓,其羟甲基川芎嗪的t1/2分别为1.71和1.68 min;DT3在脑匀浆可快速代谢出羟甲基川芎嗪,且浓度呈现平稳增加,t1/2达222.88 min.结论 本实验设计合成的丹参素-吡嗪酯类衍生物DT3延长了血浆t1/2,同时能在脑匀浆快速降解出活性代谢物.