肠促胰岛素类似物拮抗APP/PS1转基因鼠认知功能损伤的研究

目的:观察探讨肠促胰岛素类似物DA-la2 GIP-Glu-PAL对APP/PS1转基因小鼠认知功能损伤的神经保护效应.方法:9月龄雄性APP/PS1小鼠与同窝野生型小鼠(WT)随机分为:WT-PBS组、APP/PS1-PBS组、WT-DAla2 GIP-Glu-PAL组和APP/PS1-DAla2 GIP-Glu-PAL组.各组小鼠连续腹腔注射5μmol/L DAla2 GIP-Glu-PAL 0.2 mL或同等体积0.01 mol/L PBS 21 d并持续至Morris行为学实验结束,进行免疫荧光、Western blot和ELISA实验.结果:Morris水迷宫定位航行实验后3～5 d,与WT-PBS组相比,APP/PS1-PBS组小鼠逃逸潜伏期明显延长(P<0.01);而APP/PS1-DAla2 GIP-Glu-PAL组小鼠第4～5天的逃逸潜伏期小于APP/PS1-PBS组小鼠(P<0.01).空间探索实验,APP/PS1-PBS组小鼠目标象限游泳时间百分比显著小于WT-PBS组小鼠(P<0.01);DAla2 GIP-Glu-PAL治疗后,APP/PS1转基因小鼠目标象限游泳时间百分比明显升高(P<0.01);小鼠海马脑区Aβ 和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)免疫荧光强度及Aβ蛋白含量的检测中,APP/PS1-PBS组明显高于WT-PBS组(P<0.01),APP/PS1-DAla2 GIP-Glu-PAL组明显低于APP/PS1-PBS组(P<0.01);ELISA实验中,与WT-PBS组比较,APP/PS1-PBS组小鼠海马脑区IL-1β和TNF-α 含量明显增高,胰岛素降解酶含量显著下降(P<0.01),与APP/PS1-PBS组比较,APP/PS1-DAla2GIP-Glu-PAL组IL-1β和TNF-α含量明显下降,胰岛素降解酶含量明显升高(P<0.01).结论:DAla2 GIP-Glu-PAL通过抑制海马脑区Aβ沉积,星形胶质细胞增生和炎症因子分泌,以及上调胰岛素降解酶含量来拮抗APP/PS1小鼠认知功能伤害.