餐时给药条件下盐酸伊伐布雷定片在健康人体的药动-药效学研究

目的:阐明健康志愿受试者经单次和多次餐时口服盐酸伊伐布雷定片后,原型药伊伐布雷定、代谢产物去甲伊伐布雷定(S-18982)的体内动态变化规律及其对心率和心率-收缩压乘积的影响.方法:(1)采用随机、开放、自身交叉设计的研究方法.12名受试者交叉单次餐时口服盐酸伊伐布雷定片5、10和15 mg,采集给药前及给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、36和48 h血样.单次给药结束后12名受试者分别于早、晚餐时用药各5 mg,连续5d(共9次),采集第3～5天早上用药前、第5天早上用药后(按单次给药时间点)血样.用LC-MS/MS法测定伊伐布雷定和S-18982血药浓度,DAS 3.0计算药代参数并评价药物蓄积性.(2)采集单次给药各周期和多次给药第5天给药前及给药后24 h内心率和血压,进行药效分析.结果:(1)单次给药5、10和15 mg后,原型药及S-18982的Cmax.分别为(18±7)、(36±18)和(45±24) μg/L,(2.6±0.8)、(4.9±1.9)和(6.9±1.7) μg/L;AUC0-48 h分别为(55±20)、(124 ±47)和(186±79) μg·h·L-1,(15 ±4)、(35±9)和(57±15)μg·h·L-1.原型药和S-18982的tmax、t1/2分别在1.5～1.9h、2.3 ～2.9h和1.8 ～2.4h、8.0～9.3h范围内.多次给药5 mg后原型药和S-18982的Cmax、AUC0-48 h分别为(21±9)、(78 ±31)μg/L和(3.6±1.3)、(34±14)μg·h·L-1.(2)药物对受试者心率和心率-收缩压乘积都有降低作用且呈剂量依赖性,给药后约3h(比tmax延迟约1～2h)时作用最强,可持续至9～12h.结论:(1)餐时给药条件下单次给药伊伐布雷定及其代谢产物S-18982的吸收程度Cmax和AUC0-48 h在5 ～15 mg剂量范围内呈线性规律;原型药吸收达峰较S-18982略快,消除较S-18982快.多次给药后两物质血浆浓度与单次给药相比有所提高,但均无明显蓄积情况发生.(2)盐酸伊伐布雷定片可降低健康受试者心率、心率-收缩压乘积,对收缩压影响较小.