基于LC-MS/MS法和酶活法研究阿托伐他汀钙片在Beagle犬体内的药动学与药效学

目的:建立LC-MS/MS方法和酶活法,并分别用于阿伐他汀在Beagle犬体内药动学(PK)和药效学(PD)的评价,初步揭示该药物在犬体内的PK/PD关系.方法:① LC-MS/MS法直接测定犬血浆中阿托伐他汀及其代谢物的含量:血浆样品经固相萃取处理后,以阿托伐他汀-d5为内标,采用ESI源,以MRM扫描方式进行定量分析;②酶活检测方法通过检测酶反应产物甲羟戊酸,计算阿托伐他汀对3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶的抑制率,作为评价药效学的指标:以甲羟戊酸内酯-d7为内标,血浆样品经离心浓缩后进行酶反应,反应体系样品经固相萃取后进LC-MS/MS,测定甲羟戊酸的含量.结果:阿托伐他汀在Beagle犬体内药物浓度(PK)与其对3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制率(PD)呈正相关.结论:酶活方法可应用于他汀类降脂药预测药效的有效手段.