组蛋白去乙酰化酶抑制剂F321-2治疗肿瘤的机制研究

目的 探讨组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂F321-2治疗肿瘤的机制.方法 MTT法测定F321-2对多类肿瘤细胞的抗增殖活性;划痕实验检验F321-2对A2780s细胞的迁移影响;流式细胞术测定F321-2处理Hct116细胞24h后的周期影响;Western blot检测F321-2作用Hct116细胞后Ac-α-tubulin、AC-H3蛋白的表达情况.采用Hct116异种移植和4T1移植小鼠模型评估F321-2的体内抗肿瘤活性,将模型小鼠随机分为溶剂组,伏立诺他(SAHA,100 mg·kg-1)阳性对照组,F321-2低、高剂量(25、50 mg· kg-1)组,每组7只,每周3次灌胃给药,记录小鼠肿瘤的体积和重量.结果 F321-2对21种肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)范围主要在50～200 nmol· L-1内,具有较好的抗增殖活性;1 000 nmol·L-1F321-2几乎完全抑制A2780s细胞的迁移;F321-2 (200、1 000、5 000 nmol· L-1)处理Hct116细胞24h后,G2/M期的细胞比例随药物浓度增加而逐渐增多(P＜0.05),F321-2能阻滞细胞于G2/M期;F321-2能介导Hct116细胞内Ac-H3蛋白水平的上调,且同剂量下比SAHA效果显著(P＜0.05);Hct116异种移植和4T1移植小鼠模型分别给药16 d和19d,F321-2高剂量组肿瘤体积均明显小于溶剂组和SAHA阳性对照组(P＜0.01).结论 F321-2在体内和体外均具有显著的抗肿瘤作用,抗肿瘤活性可能与HDAC标志蛋白AC-H3表达水平变化有关.