大鼠灌胃大麻草或大麻脂后四氢大麻酚及代谢物四氢大麻酸的药代动力学比较

目的 建立快速灵敏的测定大鼠血浆中四氢大麻酚及代谢物四氢大麻酸浓度的超高效液相色谱质谱联方法,并研究大麻草和大麻脂中四氢大麻酚及代谢物四氢大麻酸在大鼠体内的药代动力学特征.方法 血浆样品采用乙酸乙酯液液萃取法,内标为氘代四氢大麻酚和氘代四氢大麻酸;色谱柱为Waters CORTECS UPLC C18(2.1 mm×50 mm,1.6 μm);流动相:含0.1％甲酸水溶液-甲醇,梯度洗脱;流速:0.3 ml/min,进样量3μl.采用多反应监测扫描(MRM)正离子检测模式进行定量检测.将SD大鼠随机分为两组(n=7),以四氢大麻酚实际给药剂量2 mg/kg分别给两组SD大鼠灌胃给药大麻草和大麻脂,在不同时间点进行颈静脉取血并测定大鼠血浆中四氢大麻酚及四氢大麻酸的药物浓度,运用DAS 2.0软件处理药代动力学参数,SPSS 20.0软件进行独立样本t检验.结果 四氢大麻酚及四氢大麻酸在1～500 ng/ml浓度范围内线性良好,定量下限为1.0ng/ml,提取回收率＞68.0％,日内、日间准确度在88.1％～111.9％范围内,RSD均＜10.7％.四氢大麻酚在大麻草实验组和大麻脂实验组的药代动力学参数分别为:AUC(0-48)(179.6±177.4)h·ng/ml、t1/2(1 1.7±6.6)h、max(2.0±3.0)h、Cmax(25.3±9.0) ng/ml和AUC(0-48)(371.0±490.6)h·ng/ml、t1/2(10.2±7.1)h、Tmax(4.0±5.5)h、Cmax(62.9±38.2) ng/ml;四氢大麻酸在大麻草实验组和大麻脂实验组的药代动力学参数分别为:AUC(0-48)(78.2±18.8)h·ng/ml、t1/2(3.4±1.6)h、Tmax(0.9±0.1)h、Cmax(17.1±2.5) ng/ml和AUC(0-48)(94.8±22.7)h·ng/ml、t1/2(4.1±1.3)、Tmax(1.6±1.2)h、Cmax(15.0±3.8) ng/ml.大麻脂实验组大鼠四氢大麻酚的药代动力学参数Cmax显著高于大麻草实验组(P＜0.05);两实验组大鼠血浆中四氢大麻酸的各项药代动力学参数平行性良好,无显著性差异.结论 本方法准确度高、专属性强,适用于四氢大麻酚和四氢大麻酸在大鼠体内的药代动力学研究;四氢大麻酚在两实验组大鼠体内的药代动力学特征存在差异,且肝肠循环效应使其药时曲线呈现双峰甚至三峰特点.本研究为大麻的相关药理学研究提供了重要数据参考.