预测庆大霉素、多柔比星和腺嘌呤致大鼠肾损伤的生物标志物

目的 评价肾损伤尿液生物标志物对于不同药物诱导的大鼠肾损伤的早期诊断的应用价值.方法 ①SD大鼠分别ip给予硫酸庆大霉素30,100和200 mg· kg-1,每天1次,给药14d,以给药当天为第1天(d 1),分别于d4,d7,d10和d15给药前采集动物尿液及全血;②SD大鼠一次性分别iv给予多柔比星3,6和9 mg· kg-1,于药后d4,d7,d10和d15采集动物尿液及全血;③SD大鼠分别ig给予腺嘌呤30和60 mg· kg-1,每天1次,给药10d,于d4,d7和d11给药前采集大鼠尿液及全血;检测动物尿液中肾损伤分子1(Kim-1)、丛生蛋白(Clu)、胱抑素C(Cys C)、β2微球蛋白(β2-MG)以及血清中肌酐(Cre)和尿素氮(BUN)的水平.HE染色观察各时间点肾组织病理变化.结果 ①硫酸庆大霉素30 mg· kg-1组于d10,100和200 mg· kg-1组于d7可见肾间充质炎细胞浸润,肾小管扩张,近曲小管上皮细胞变性坏死,蛋白管型.30 mg· kg-1组Kim-1和Cys C于d4,β2-MG于d7开始升高(P＜0.05),Cre和BUN无明显变化;100 mg· kg-1组Clu,Cys C和β2-MG于d4开始升高(P＜0.05),BUN于d10开始升高(P＜0.05),Cre无明显变化;200 mg· kg-1组Kim-1,Clu,Cys C和β2-MG于d4开始升高(P＜0.05),Cre于d4、BUN于d7开始升高(P＜0.05).②多柔比星6和9 mg· kg-1组d15可见肾小管上皮细胞玻璃滴样变性,蛋白管型,肾小管扩张.6 mg· kg-1组Clu,Cys C,β2-MG于15d开始升高(P＜0.05),Cre和BUN无明显变化;9 mg· kg-1组β2-MG于d10开始升高(P＜0.05),Kim-1,Clu和Cys C于d15开始升高(P＜0.05),BUN于d15开始升高(P＜0.05),Cre无明显变化(P＞0.05).③腺嘌呤30 mg· kg-1组于d11,60 mg·kg-1组d4可见肾小管上皮细胞变性、肾小管扩张.30mg·kg-1组Kim-1于d4开始升高(P＜0.05),Clu和Cys C于d7,β2-MG于d11开始降低(P＜0.05),Cre和BUN无明显变化;60 mg· kg-1组Kim-1于d4开始升高(P＜0.05),Clu和Cys C于d7,β2-MG于d11开始降低(P＜0.05),Cre和BUN于d4开始升高(P＜0.05).各标志物ROC曲线下面积(AUC)两两比较结果显示,硫酸庆大霉素组Kim-1和Clu的AUC高于BUN;多柔比星组Cys C高于BUN,Clu的AUC高于Cre;腺嘌呤组Clu的AUC高于BUN,均具有统计学意义(P＜0.05).结论 在硫酸庆大霉素及多柔比星损伤模型中,β2-MG出现变化较早,且在不同药物不同剂量下变化较为稳定,具有一定肾损伤早期预测的能力.Clu在3种肾损伤模型中均表现出了良好的预测能力,可作为肾损伤标志物应用于药物肾毒性的评价.