雷帕霉素改善APOE4/5xFAD转基因小鼠早期认知障碍的作用机制研究

目的 观察表达不同人载脂蛋白E (APOE)的5个家族性AD基因突变(5xFAD)的转基因小鼠(EFAD)在2.5月龄时认知、自噬功能是否存在差异,探讨雷帕霉素能否提高EFAD小鼠早期学习记忆能力及其可能的作用机制.方法 1.5月龄表达人载脂蛋白E3的5xFAD鼠(E3FAD)和表达人载脂蛋白E4的5xFAD鼠(E4 FAD)给予雷帕霉素灌胃,给药30 d后通过Y迷宫检测小鼠的学习记忆能力,透射电镜观察不同组自噬体超微结构特点,酶联免疫吸附试验(ELISA)测定海马可溶性β淀粉样蛋白(Aβ)水平.结果 与E3FAD小鼠相比,E4FAD小鼠新奇目标识别能力下降,进入新通道比率和驻留时间减少,可溶性Aβ和自噬体内电子致密物增多.雷帕霉素干预可提高小鼠新奇目标识别能力,显著减少E4FAD可溶性Aβ1-42水平和自噬体内致密物的沉积.结论 雷帕霉素可能通过增强E4FAD小鼠脑内自噬功能,减少淀粉样蛋白水平,改善APOE4/5xFAD小鼠早期认知障碍.