阿帕鲁胺的合成工艺改进

2-羟基-3-三氟甲基吡啶(2)和65％硝酸在60％硫酸中反应得2-羟基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(3),3在1,2-二氯乙烷中与三溴化磷和液溴经溴代反应得2-溴-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(4),4与氰化亚铜反应得2-氰基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(5),不经纯化直接用铁粉还原硝基得2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(6),后处理采用重结晶代替柱色谱分离,收率由35％提高至41％.此外,2-氟-4-硝基苯甲酸(7)经酰胺化和硝基还原后,再与环丁酮和氰化钠反应得N-甲基-2-氟-4-(1-氰基环丁胺基)苯甲酰胺(11),后处理加水,使产物从水中析出,收率由75％提高至84％.然后化合物11、6与硫光气经“一锅法”环合制得阿帕鲁胺(1),总收率由文献的21.7％提高至50.2％(以7计),纯度99.96％.