首个非羧酸类FFA4激动剂GSK-137647A的体内药理活性、长期给药有效性及安全性研究

目的 阐明首个非羧酸类FFA4激动剂GSK-137647A的体内药理活性、长期给药有效性及安全性, 为FFA4激动剂进一步的研究开发奠定基础.方法 a.剂量依赖性试验:雄性ICR小鼠分别给予溶媒, 200 mg·kg-1二甲双胍及GSK-137647A (20, 40及80 mg·kg-1), 给药30 min后灌胃给予3 mg·kg-1葡萄糖, 测定葡萄糖耐量 (OGTT) .b.低血糖风险评估:空腹ICR小鼠分别给予溶媒, 15 mg·kg-1格列本脲及80 mg·kg-1 GSK-137647A, 测定给药后相应时间点的血糖水平.c.DIO小鼠长期给药研究:雄性C57BL/6小鼠以高脂饲料喂养8周诱导产生DIO模型小鼠, 随机分组后连续60天分别灌胃 (1天2次, 给药间期12 h) 给予溶媒, 40 mg·kg-1 GSK-137647A及200 mg·kg-1二甲双胍, 测定第0天和第59天的OGTT, 在给药第60天, DIO小鼠摘眼球取血, 以生化自动分析仪测定血清生化指标.结果 GSK-137647A体内降糖呈现剂量依赖性, 其最大药效剂量约为40 mg·kg-1, 且低血糖风险较低.在DIO小鼠长期给药实验中, GSK-137647A不会导致FFA4受体脱敏, 其介导的外周胰岛素增敏作用使得长期给药后降糖活性显著提高.血清生化分析表明GSK-137647A长期给药后肾功能受损, 可能原因在于GSK-137647A的水溶性较差, 高剂量长期给药容易在肾脏中形成结晶, 对肾脏具有一定的损伤, 提示我们通过结构改造以改善其水溶性, 将进一步提高其安全性.此外, GSK-137647A可能通过促进GLP-1分泌和改善胰岛素抵抗, 发挥降低血糖和血脂的双重药理作用.结论 首个非羧酸类FFA4激动剂GSK-137647A具有较好的药理活性及耐受性, 具有改善血糖和血脂的双重药理作用, 表明FFA4激动剂在改善代谢综合征方面具有广阔应用前景;同时也提出针对GSK-137647A较差的水溶性缺陷进行结构优化的研究思路.