组蛋白去乙酰化酶抑制剂S25的代谢稳定性和表型研究

目的:探讨抗癌药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂S25在不同种属中代谢稳定性差异并确定S25药物的代谢表型.方法:将S25置于人、小鼠、大鼠、犬和猴的肝微粒体中孵育,运用超高效液相色谱-质谱(UPLC-MS/MS)方法检测经过孵育代谢后S25剩余浓度,分析其代谢稳定性并推导出其在体内的半衰期及清除率;通过肝微粒体中细胞色素P450酶(CYP450)同工酶特异性抑制剂的化学抑制剂方法鉴定S25在小鼠肝微粒体中的代谢表型.结果:S25在人、小鼠、大鼠、犬和猴5个种属肝微粒体中半衰期(t1/2)分别为45.00、187.30、43.31、130.75、198.00 min;肝微粒体中固有清除率CLint分别为30.8、7.4、32、10.6、7/mL·min-1·mg-1;在人肝微粒体中S25主要通过CYP2E1、CYP2C9、CYP2C19催化代谢.结论:在肝微粒体研究体系中,S25通过多种酶催化而迅速代谢降解;该药在人和小鼠的代谢动力学无差异,小鼠肝微粒体代谢系统可用于S25在人体内发生不良反应的风险评估.