Fas凋亡途径与肿瘤的免疫逃避

肿瘤的发生是多因数、多阶段的过程,其机制非常复杂.细胞死亡过程的紊乱已被证明与肿瘤的形成密切相关.近几年来,Fas/FasL系统介导细胞凋亡与肿瘤免疫逃避的研究取得了很大的研究进展.提出了Fas/FasL系统介导细胞凋亡障碍是肿瘤形成的重要原因.本文将就Fas系统与肿瘤的免疫逃避的研究进展作一简要综述. 1 Fas-FasL与细胞凋亡 　　Fas、FasL是介导细胞凋亡的一对蛋白质.Fas蛋白属TNFR/NGFR超家属成员,是I型跨膜受体蛋白.人Fas基因定位于第10号染色体q24.1区,有8个内含子和9个外显子.人Fas有两种形式:膜结合型和可溶型,其区别在于有无跨膜区.可溶的sFas是由于交替拼接转录翻译所致.目前发现Fas有4个重要区域与死亡信号传导有关:胞外区2个,与FasL特异性结合的死亡信号激发域和抗Fas单克隆抗体作用域;胞浆区含有一个由70个aa组成的:"死亡域”(DD)和一个由15个aa组成的C-端"拯救域”(SD).FasL为Ⅱ型跨膜蛋白,属于TNF超家族.人FasL基因定位于1号染色体(1q23),有4个外显子3个内含子.FasL主要表达于激活T淋巴细胞、激活的B细胞、自然杀伤细胞和免疫赦免部位(如睾丸的基质细胞、角膜、虹膜、视网膜上皮细胞、神经元细胞、甲状腺细胞、唾液腺腺泡细胞)以及肿瘤细胞. 　　近几年来,Fas介导凋亡信号传导机制的研究取得了很大的进展,发现能降解多种蛋白质的羊胱天冬酶(Caspase)家族起着关键作用[1].现已发现13种Caspase,分为启动型和效应型二类:启动型Caspase接受死亡信号,启动调亡或激活下游分子;而效应型Caspase则降解细胞骨架、蛋白质、核酸.前者包括Caspase-8,9,10,后者包括Caspase-3,6,7.Caspase都是以酶原(procaspase)形式存在.Caspase具有自催化活性,并可催化其他procaspase的激活,从而构成了Caspase级联活化系统.胞浆内存在着介导膜Fas与Caspase的多种御接蛋白,如Fas相关死亡区蛋白(FADD)、丝氨酸激酶RIP等.御接蛋白的C-端有DD,N-端有死亡效应域(DED).FasL与Fas结合后,Fas通过C-端DD的相互作用,三聚化并使多个御接蛋白聚集到Fas上,形成诱导死亡信号复合体(DISC).细胞内的IL-1β转换酶样蛋白酶(FLICE,Caspase-8),其N-端含有两个与FADD中DED相似的串联区段,而C-端含有与Caspase相似的260个氨基酸的区段.通过DED的相互作用,FLICE与御接蛋白结合被征募到DISC.结合在DISC上的FLICE寡聚化并发生相互剪切自我活化形成Caspase-8.Caspase-8释放到胞浆中激活效应型Caspase-3,6,7,导致细胞凋亡.最近研究发现,Caspase-8可把bcl-2家族的Bid切割成tBid,tBid能促进线粒体释放细胞色素c.释放到胞浆的cytc激活caspase-9,caspase-9再激活效应caspase,导致细胞凋亡[2].Yang等[3]发现了一种新的御接蛋白-Daxx,提出了Fas介导调亡信号传递的另一通路.Daxx与Fas的DD结合后,能激活JNK,引起caspase活化、细胞凋亡.FasL和Fas结合后,可激活膜鞘磷脂酶(Smase),降解鞘磷脂(sphingomyelin)产生可溶性的神经酰胺(ceramide),再激活caspase,诱导细胞凋亡[4].