1例复合杂合突变导致遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症家系的基因分析

目的 对一个复合杂合突变导致的遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺陷症家系进行实验室表型检测和基因突变分析,初步探讨其分子致病机制.方法 检测先证者及其家系成员(3代6人)的血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)含量及内源性凝血途径因子(FⅧ:C、FⅨ:C、FⅪ:C、FⅫ:C)活性和FⅪ抗原(FⅪ:Ag)等指标,明确临床表型诊断.采用DNA直接测序法分析先证者(F11)基因15个外显子及侧翼序列,发现突变位点后用反向测序予以证实,并检测家系成员相应的突变位点区域.采用相关生物信息软件分析突变位点的保守性和对蛋白功能的影响及蛋白质结构的改变.结果 先证者的APTT为84.2秒/36秒,FⅪ:C为3％、FⅪ:Ag为8.6％,其父亲、母亲、祖父和外祖母的FⅪ:C和FⅪ:Ag也均有不同程度下降(为正常对照的50％左右).基因分析发现先证者(F11)基因第7号外显子存在c.738G＞A杂合无义突变导致p.Trp228stop,以及第12号外显子存在c.1325delT杂合缺失突变导致p.L424CfsX8;父亲和祖父存在c.1325delT杂合缺失突变;母亲和外祖母存在c.738G＞A杂合无义突变.生物信息软件分析显示Leu424在同源物种间高度保守,并预示此突变可引起相关疾病;突变后的蛋白质结构发生了改变,导致功能异常.结论 (F11)基因第7号外显子的c.738G＞A杂合无义突变和第12号外显子的c.1325delT杂合缺失突变与该家系FⅪ水平减低有关,其中c.1325delT缺失突变为国内外首次报道.