基于改进的CoMFA方法研究新生霉素抑制剂的定量构效关系

为了改善药物开发过程中由于候选分子类药性差而导致药物开发失败的现状,通过克服比较分子场分析(CoMFA)自身描述符的局限性,对70个新生霉素小分子进行大量的描述符计算,每个小分子得到6122个描述符,并对所得描述符进行筛选,将最终获得的4个关键描述符引入标准CoMFA模型中,以获得有助于判断目标小分子是否具有类药性的改进的CoMFA模型.结果显示,所得最优模型是同时添加了POS 05 -O-和极性可及面积(polar surface area,PSA)两个描述符的.通过对该改进的CoMFA模型进行统计分析,发现该模型的Q2、R2ncv和R2pre均比标准CoMFA模型提高.所得模型的等高线图为分子改造提供了建议,并验证了模型的可靠性.分析POS 05 -O-和PSA描述符在70个小分子中的分布,发现有20个小分子既含有POS 05 -O-描述符,且PSA在90~110,占高活性分子的91%,表明这2个描述符的确有利于提高小分子活性,同时也有利于分子的口服生物利用度.