小分子配体模仿结合位点水分子:相同配体与不同蛋白靶点之间作用模式的计算研究

在计算化学和药物设计领域中,精确预测小分子配体的蛋白质靶标是一件极具挑战性工作,特别是那些与相同小分子配体相互作用,但蛋白间并不具有显著序列或结构相似性的靶标蛋白.为了研究相同小分子配体与不相关的蛋白质靶标之间的结合特性,我们使用蛋白水合效应分析(SPA)程序研究了33对药物靶蛋白结合位点水分子的结构特性.每个蛋白对中的两个蛋白质,均由可与相同配体小分子相结合的两个不相关的蛋白质组成.通过计算两蛋白质间的水化位点替代重叠率,我们发现共有高达73%的蛋白对中有着显著的水分子替代重叠率值.特别是我们发现相同小分子与不同蛋白相互作用时,或许存在一种特别的"识别代码",即小分子配体的功能基团与结合位点的水分子之间存在着较好的几何构型相似性.在无法确定小分子与蛋白相互作用模式时,可以依靠活性结合腔穴中水分子的结合构型特征,进行粗略估算与预测,对蛋白-配体相互作用模式研究有重要的实用价值.