广州市原发性肉碱缺乏症新生儿筛查评估及SLC22A5基因变异谱特征

目的:评估原发性肉碱缺乏症（PCD）新生儿筛查性能、优化筛查指标，并探讨广州地区PCD发病率及SLC22A5基因变异特点。方法:广州市新生儿筛查中心采用串联质谱法对辖区内2015至2019年出生的200 180名新生儿进行多种遗传代谢病筛查，以游离肉碱（C0）<10 μmol/L伴多种酰基肉碱降低为PCD筛查阳性，召回新生儿及其母亲复查，复查仍阳性者进行SLC22A5基因测序确诊。回顾性分析筛查结果，同时以丙酰基肉碱与棕榈酰基肉碱之和（C3+C16）作为多种酰基肉碱的辅助量化指标，并评估其效果。PCD新生儿及PCD母亲所生新生儿血酰基肉碱水平比较采用独立样本 t检验。以广州地区2 395名健康儿童外显子测序中SLC22A5基因结果计算人群致病变异携带率，推算PCD发病率。 结果:在200 180名新生儿中筛查阳性239例，阳性率0.12%，确诊PCD 37例，其中PCD新生儿15例，PCD母亲22例，新生儿PCD发病率为1/13 345，分娩母亲人群PCD发病率约为1/9 099，阳性预测值15.5%。初筛C0<10 μmol/L共810例，增加量化指标（C3+C16），以C0<8.5 μmol/L或C0 8.5~9.9 μmol/L伴（C3+C16)<2 μmol/L为阳性切值，则筛查阳性224例，确诊37例，不增加假阴性。PCD新生儿与PCD母亲所生新生儿两组间初筛C0及（C3+C16）水平差异均无统计学意义[分别为（6.2±2.4）比（5.0±1.8）μmol/L，（1.4±0.4）比（1.2±0.5）μmol/L， t=3.826、0.326， P=0.058、0.572]。7例PCD母亲有不同程度的晨起头晕、疲劳，其中1例在妊娠期出现心肌病。SLC22A5基因分析显示，PCD新生儿常见3种变异为p.S467C、p.F17L、p.R254X；PCD母亲及健康儿童常见3种变异均为p.S467C、p.F17L及p.R399W，罕见重型变异p.R254X。健康儿童SLC22A5基因致病变异携带率为1/65,推算人群PCD发病率为1/16 500。 结论:PCD新生儿筛查可同时检出新生儿患者及母亲患者，增加多种酰基肉碱量化指标（C3+C16）<2 μmol/L可改善新生儿PCD筛查性能。重型变异p.R254X在PCD新生儿中常见，而在PCD母亲和健康儿童中罕见，提示低估了广州地区PCD患病率，可能漏检部分PCD新生儿。