Première description neuropathologique de deux fœtus porteurs de variants pathogènes d’EIF2B5

Les variants pathogènes bi-alléliques des gènes de la famille EIF2B ont été rapportés comme responsables de leucodystrophies identifiées sous le terme de syndrome CACH/VWM, pour childhood ataxia with central nervous system hypomyelination/vanishing white matter disease [1]. Le spectre phénotypique est étendu, allant de leucodystrophies congénitales à des formes adultes. À ce jour, seuls 5 cas ont été décrits a posteriori comme ayant présenté des signes anténataux [2], [3]. Nous présentons ici la première description de deux fœtus porteurs de variants délétères du gène EIF2B5. Ces deux fœtus sont issus de deux grossesses d’un couple non consanguin, sans antécédent familial. Les grossesses ont été interrompues à 27 et 32 semaines d’aménorrhée pour un phénotype similaire avec retard de croissance intra-utérin sévère, associé à des anomalies cérébrales. L’examen neuropathologique a confirmé ces anomalies, avec dans les deux cas une hypoplasie du cervelet, associé dans le second à un défaut de maturation estimé à 24 semaines d’aménorrhée, des hétérotopies de cellules de Purkinje, et une hypomyélinisation sévère. Une CGH-array a été réalisée, et retrouvée normale. Le séquençage d’exomes en quatuor chez les deux fœtus et leurs parents a permis de mettre en évidence deux variants hétérozygotes composites du gène EIF2B5 portés par les deux fœtus : c.468C>G p.Ile156Met, et c.1165G>A p.Val389Met. Ces variants sont absents de la base de données de population générale GnomAD, le variant Ile156Met ayant déjà été rapporté chez un patient présentant un syndrome CACH [2]. Le variant p.Val389Met n’avait pas été précédemment rapporté, mais est prédit délétère par l’ensemble des logiciels de prédiction utilisés. La concordance des éléments anatomopathologiques avec les données des exomes a donc permis d’établir le diagnostic de formes anténatales de syndrome CACH/VWM pour cette famille. L’étude de ces formes fœtales détectées par exome, de maladies précédemment décrites dans leurs formes post-natales, peut permettre d’en éclairer les processus physiopathologiques.