Étude de la voie de l’IL-33 dans les nécrolyses épidermiques

Dans les nécrolyses épidermiques (syndromes de Stevens-Johnson ou Lyell, NE), les mécanismes d’activation des lymphocytes cytotoxiques T CD8+ ne sont pas complètement élucidés. Le rôle de l’immunité innée est suspecté. L’IL-33 est une cytokine libérée par le noyau des cellules épithéliales en cas de dommage tissulaire comme signal de danger. Ses taux sont normalement régulés par sST2, récepteur soluble, qui bloque son action. Une étude préliminaire (JDP 2017) avait mis en évidence des niveaux différents de sST2 dans le sérum des patients atteints de NE et ceux atteints de PEAG. Ces résultats suggérant une activation de la voie de l’IL-33 dans les NE, nous avons étudié son rôle potentiel dans les NE. Nous avons dosé par Luminex l’IL-33 dans le liquide de bulle (n = 11) et le sérum (n = 24) de patients avec NE en phase aiguë, et les avons comparés aux dosages sériques de 25 patients avec exanthèmes maculopapuleux (EMP) et 11 donneurs sains. Un marquage de l’IL-33 en immunohistochimie (IHC) sur biopsies cutanées en paraffine de NE (n = 4), EMP (n = 4) et donneurs sains (n = 3) a été réalisé. Nous avons réalisé des marquages en cytométrie de flux sur cellules mononucléées circulantes (PBMC, n = 8) et liquides de bulles (n = 8) de NE pour identifier les cellules exprimant le récepteur transmembranaire (ST2L) de l’IL-33. (étude financée par la bourse de Master 2 SFD). Les taux d’IL-33 étaient très élevés dans les liquides de bulles par rapport aux sérums des NE. La concentration d’IL-33 était significativement augmentée dans le sérum des NE par rapport aux EMP et aux donneurs sains (Fig. 1). En IHC, un marquage nucléaire de l’IL-33 sur les kératinocytes était observé dans la peau saine. Dans les EMP, ce marquage était plus ou moins diminué ; en revanche dans les NE, il était toujours minime voire absent (Fig. 2). L’étude en cytométrie en flux a mis en évidence dans les liquides de bulles et les PBMC de NE deux populations exprimant ST2L : (i) des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques et (ii) des cellules Natural Killer (NK) cytotoxiques. Nos résultats montrent des taux élevés d’IL-33 dans le liquide de bulles de NE. L’IL-33 est libérée par les kératinocytes nécrotiques, comme en témoignent les IHC : marquage nucléaire en peau saine et disparition de ce marquage dans la NE. L’IL-33 se fixe sur les lymphocytes T CD8+ et NK et augmenterait ainsi leur pouvoir cytotoxique. Une boucle amplificatrice se mettrait en place : l’IL-33 libérée par la mort des kératinocytes augmenterait la capacité cytotoxique des T CD8+ ce qui entretiendrait le relargage d’IL-33. Des médicaments bloquant l’IL-33 sont en cours de développement dans certaines pathologies comme l’asthme, et pourraient présenter un intérêt majeur dans le traitement des NE. La voie de l’IL-33 est activée dans les NE et amplifierait la réaction cytotoxique. Il pourrait s’agir d’une piste thérapeutique intéressante, ciblant les cellules cytotoxiques.