Identification du premier cas autochtone de xeroderma pigmentosum de type A en France : mutation homozygote XPA H244R contrastant avec un phénotype modéré sans atteinte neurologique

Introduction Le xeroderma pigmentosum (XP) est une maladie genetique autosomique recessive rare touchant 1 cas/1 million de naissances en Europe. Elle est liee a un defaut du systeme de reparation de l’ADN « nucleotide excision repair », post-exposition UV, responsable d’une photosensibilite precoce avec survenue de cancers cutanes multiples des l’enfance. Plusieurs groupes de complementation existent avec des phenotypes variables. Le XP de type A (XPA) est a l’origine de la forme la plus severe avec anomalies neurologiques et deces dans l’enfance. Les cas de XPA ont ete decrits surtout au Japon et chez des patients originaires d’Afrique du Nord a ce jour, avec des mutations tronquantes ou perte de fonction essentiellement. Nous rapportons le 1er cas de XPA francais sur phenotype relativement peu severe et examen neurologique normal. Materiel et methodes Un exome medical (5500 genes OMIM) a ete realise par sequencage nouvelle generation (NGS) sur l’ADN constitutionnel (extrait des globules blancs sanguins) d’une patiente au phenotype evocateur de XP mais pour laquelle les genes de XP classiquement en cause en France (XPC, XPV) etaient non mutes. Observation Une patiente de 49 ans, d’origine francaise et de phototype III, a ete multi-operee depuis l’adolescence pour exerese de plus de 30 carcinomes cutanes (basocellulaires ou epidermoides). Parmi ses antecedents, on notait une photosensibilite des l’enfance, avec survenue de bulles des mains et des pieds post-exposition solaire et un erytheme actinique intense et facile. Cliniquement, il etait retrouve en plus des carcinomes, de nombreuses lentigines et une poikilodermie. L’enquete genetique a mis en evidence une consanguinite entre les 2 grand-meres de la patiente. Le sequencage de l’exome a permis de mettre en evidence une mutation homozygote de XPA c.731G > A, p.H244R, dans l’exon 6. Discussion XPA est un groupe de complementation dont les alterations sont peu frequentes en Europe. Les phenotypes observes chez les patients atteints sont severes avec deces avant l’âge de 10 ans et anomalies neurologiques notables. La mutation homozygote XPA H244R est la premiere mutation d’XPA identifiee en France a l’origine d’un phenotype peu severe. Cette mutation a deja ete retrouvee a l’etat heterozygote en association avec une autre mutation chez une patiente japonaise de 2 ans, « XP8LO » (De Weerd Kastelein et al., Mut Res 1976, Satokata et al., Mut Res 1992). Cette mutation n’a jamais ete rapportee a l’etat homozygote dans la litterature jusqu’a present. La presence d’une dizaine de carcinomes epidermoides et d’une photosensibilite chez le pere de la patiente, porteur heterozygote de la mutation p.H244R souleve, la question de la prevalence a l’etat heterozygote de cette mutation au sein de la population francaise.