PI3K/AKT信号通路与HER2阳性乳腺癌患者总生存时间的相关性及验证分析

目的 分析并验证与HER2阳性乳腺癌患者总生存时间相关的关键分子靶点.方法 首先,从TCGA数据库中分别下载Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期HER2阳性乳腺癌患者生存时间及转录组数据,将Ⅰ/Ⅱ期患者根据总生存时间分为2年和8.5年两组,先利用edgeR软件包分析两组乳腺癌患者的差异基因,随后对差异基因进行KEGG通路富集;将Ⅲ/Ⅳ期患者根据总生存时间分为2年和7年两组,利用edgeR软件包分析差异基因并对其进行KEGG通路富集;最后分析与Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期HER2阳性乳腺癌患者总生存时间均相关的共同调控通路.其次,利用KMplot (Kaplan-Meier plotter)数据库验证KEGG富集通路关键节点基因及其他基因与HER2阳性乳腺癌患者总生存时间之间的相关性.最后,利用HER2阳性乳腺癌细胞系BT474验证KEGG富集通路与抗HER2治疗耐药之间的相关性.结果 在Ⅰ/Ⅱ期HER2阳性乳腺癌患者中,总生存时间2年者PI3K/AKT信号通路处于上调差异基因富集信号通路的第9位,而在Ⅲ/Ⅳ期总生存时间2年者中,PI3K/AKT信号通路位于上调差异基因富集信号通路的第2位.在Ⅰ/Ⅱ期与Ⅲ/Ⅳ期总生存时间均2年的患者共同上调的差异基因中,PI3K/AKT信号通路被富集于第1位.在PI3K/AKT通路中,PI3K和AKT(关键节点基因)、CFAP221和COL4A6(通路其他基因)高表达的患者总生存时间短于低表达患者.细胞验证实验显示,PI3K抑制剂能够增强HER2小分子抑制剂对HER2阳性乳腺癌细胞系BT474的生长抑制作用.结论 PI3K/AKT通路过度激活与HER2阳性乳腺癌患者总生存时间短相关,并与HER2阳性乳腺癌细胞抗HER2治疗耐药相关.