Fréquence Des Mutations Des Gènes De La Voie Leptine/mélanocortines Dans L’obésité Sévère

Clinique. La voie leptine/mélanocortines joue un rôle critique dans le contrôle hypothalamique de la prise alimentaire. Des mutations sur les gènes de cette voie, comme leptine (LEP) et son récepteur (LEPR), proopiomélanocortine (POMC), proconvertase 1 (PCSK1) sont associées à une obésité précoce et sévère avec anomalies endocriniennes notamment en cas d’homozygotie. Les mutations du récepteur de type 4 aux mélanocortines (MC4R) hétérozygotes sont associées à une augmentation du risque d’obésité sévère. L’objectif est de décrire la fréquence des mutations homozygotes et hétérozygotes dans les gènes de la voie leptine/mélanocortine chez des enfants et adultes obèses consultant dans un centre spécialisé. Les exons codants des gènes LEP, LEPR,POMC, PCSK1et MC4R ont été séquencés par la méthode SANGER. Les 6100 patients inclus avaient une obésité sévère (IMC > 35 kg/m2 pour les adultes et Zscore de l’IMC > + 2,5 DS pour les enfants). MC4R a été séquencé chez 5815 sujets, LEPR chez 1180 patients, LEP chez 800 patients, POMC chez 556 patients et PCSK1 chez 288 patients. La fréquence des variants homozygotes était ≤ 1 % avec 13 (1,02 %) variants LEPR (p.C604G, p.L786P, p.H800_N831del, p.Y422H p.T711 N, p.535–1G > A, p.P166CfsX7,p.Met1X), 3 (0,4 %) variants LEP(p.Q55X, p.R105 W, p.V94 M), 1 variant (0,4 %) PCSK1 (c.286–2A > G), 3 variants (0,6 %) POMC (p.R75Profs × 44 ; p.E214G ; p.D53G) et 7 variants (0,12 %) MC4R (p.R165Q, p.S127L, p.C277X, p.V166I, p.C271R, p.I170 V). Les patients homozygotes avaient une obésité précoce débutée avant 3 ans, une hyperphagie majeure dans la petite enfance et d’autres phénotypes notamment endocriniens associés. La fréquence des variants hétérozygotes était de 2–3 % pour POMC, MC4R et LEPR alors qu’elle était inférieure à 2 % pour PCSK1 (1,4 %) et LEP (0,5 %). La présence d’un variant hétérozygote avec conséquence fonctionnelle dans ces gènes était toujours associée à une obésité débutée avant 10 ans sans anomalie endocrine. Quatre patients étaient porteurs de variants combinés hétérozygotes sur au moins deux gènes de la voie (POMC p.D53G et LEP p.V94 M [n = 1] ; LEPR p.W699 M et LEP p.V94 M [n = 1] ; MC4R p.S58 C et LEPR p.W699 M [n = 2]) avec possible effet cumulatif. Ce travail confirme l’implication des variants des gènes de la voie leptine/mélanocortines dans l’obésité précoce et sévère (2 à 3 % des patients avec obésité sévère) et est actuellement étendu à d’autres gènes modulant cette voie. Ce dépistage est critiqué car aujourd’hui des options thérapeutiques efficaces par agoniste MC4R (setmelanotide) existent et permettent de restaurer l’activité de cette voie (Clément et al, Nature Med, 2018). Le développement d’outils cliniques aidant au diagnostic et de nouveaux tests moléculaires par NGS étendue aux autres gènes de la voie permettra de diagnostiquer les patients candidats à cette nouvelle thérapeutique.