Association radiothérapie et anti-PD-1 dans le mélanome avancé en cas d’échec d’anti-PD-1 en monothérapie

Introduction L’association radiotherapie (RT) et anti-PD-1 est potentiellement synergique, bien toleree, mais peu d’etudes l’ont testee en cas d’echec prealable aux anti-PD-1, seule situation permettant d’apprecier l’effet abscopal. Nous avons evalue cette association apres echec d’une monotherapie anti-PD-1. Materiel et methodes Analyse retrospective d’une base de donnees prospective colligeant les resultats d’imagerie des patients avec un melanome stade IIIC/IV inoperable traites consecutivement entre 11/2014 et le12/2017 par RT et anti-PD-1 (nivo- ou pembrolizumab) apres echec de cet anti-PD-1 (defini comme maladie progressant [P] ou stable [S] confirmee par ≥ 2 imageries successives). La reponse etait evaluee en RECIST 1.1 ® et les effets indesirables selon CTCAE. L’effet abscopal etait defini comme une regression tumorale en dehors des champs irradies. Les survies etaient analysees par des courbes de Kaplan–Meier. Resultats Vingt-six patients (âge median 70 ans [extremes : 38–93] ; 50 % H ; 35 % mutes NRAS , 30 % BRAF V600 ) etaient inclus. Avant RT, sous anti-PD-1 seul (54 % 1 re ligne), 21 patients etaient P et 5 etaient S. Vingt-trois patients (88 %) etaient stade IV (dont 4 avec metastases cerebrales), 9 (35 %) avaient ≥ 3 sites metastatiques et 8 (31 %) un taux de LDH ≥ 1 N. Le delai median entre le j1 de l’anti-PD-1 et de la RT etait de 5 mois. La dose mediane de RT etait 26 Gy [23–30 Gy] et le nombre median de seances 4 [1–10]. Dix-neuf patients (73 %) etaient irradies sur un site (27 % sur 2 sites). Vingt-trois patients ont recu une RT hypofractionnee (3–5 seances) (dont 1 avec gamma-knife cerebral associe), 2 une RT palliative (30 Gy, 10 seances) et 1 un gamma-knife cerebral seul. Au 01/06/18, les medianes de survie globale partir du j1 de l’anti-PD-1 ou du j1 de la RT n’etaient pas atteintes (suivi median de 17 [7–35] et 10 [3–30] mois respectivement). On observait 7 reponses completes (RC) (27 % ; dont 4 etaient P et 3 S avant RT) avec arret de l’anti-PD-1 chez 6 patients, 1 reponse partielle, 3 S (12 %), et 15 P (58 % dont 9 decedes). Un effet abscopal etait vu chez 9 patients (35 %). Statut mutationnel BRAF / NRAS , nombre de sites metastasiques, taux de LDH ou metastases cerebrales n’etaient pas correles avec la RC. Aucun effet indesirable grade 3–4 n’etait observe ( Fig. 1 et 2 ). Discussion Chez ces patients en echec prealable d’un anti-PD-1, obtenir sans modifier l’anti-PD-1 plus d’un ¼ de RC, une mediane de survie globale non atteinte, et un effet abscopal chez plus d’1/3, n’est probablement pas du a une efficacite tardive de l’anti-PD-1, suggerant une vraie synergie avec la RT qui serait due a la liberation apres irradiation de neoantigenes tumoraux facilitant la reponse immunitaire anti-tumorale. L’efficacite et la bonne tolerance de cette RT principalement hypofractionnee doit etre soulignee. Conclusion Des essais controles de radiotherapie hypofractionnee associee aux anti-PD-1 chez les patients en echec d’un anti-PD-1 sont necessaires.