X’e Bağlı Resesif Geçiş Gösteren Herediter Spastik Paraparezili Bir Türk Ailesi

Editore Mektup, Eriskin yasa dek tani almamis, ayni aileden alti erkek bireyin etkilendigi herediter spastik paraparezi (HSP) olgularini tanimladik. Bu yazida, ender gorulen bu hastaligin bulgulari ve genetik teshisinin ulkemizde zorluklari hakkindaki goruslerimizi literatur esliginde sunuyoruz. HSP, alt ekstremite kaslarinda gucsuzluk ve spastisite ile semptom veren, progresif seyirli nadir bir norojeneratif hastaliktir (1). Klinik ve genetik olarak heterojenite gosterir. Fenotipe gore HSP ve HSP olarak iki genis gruba ayrilir. Genetik olarak otozomal dominant, otozomal resesif, mitokondrial veya X’ e bagli resesif gibi cesitli kalitsal gecis ozellikleri tespit edilebilir (2). Genellikle otozomal dominant gecisli olmasina ragmen, akraba evliliklerinin siklikla goruldugu toplumlarda resesif tip de siklikla ortaya cikmaktadir. Hastaligin klinik tablosu, kortiko-spinal traktusun uzunluga bagimli dejenerasyonuna baglidir. Oncelikle alt ekstremiteleri innerve eden en uzun lifler etkilenmistir. Karakteristik olarak, alt ekstremite kas gucsuzlugu, spastisite ve ekstansor plantar ortaya cikmaktadir. Bunun yaninda bircok olguda, ataksi, agir amiyotrofi, optik atrofi, pigmenter retinopati, mental retardasyon, ekstrapiramidal bulgular, demans, sagirlik, iktiyozis, periferal noropati ve epilepsi gibi bulgular eslik edebilmekte ve bu grup olgular komplike HSP olarak adlandirilmaktadir (3). Bu yazida, ikinci dekaddan sonra sag bacakta incelme ve agri ile semptomatik olan, ilerleyici yurume guclugune sahip 41 yasindaki erkek hastamiz ailesindeki bireylerle birlikte incelendi. Olgunun detayli norolojik ve fizik muayene bulgulari, laboratuvar testleri, goruntuleme ozellikleri, elektrofizyolojik ve genetik incelemeler ile birlikte degerlendirildi. Indeks olgumuz ve ailesindeki etkilenmis alti erkekte mitokondriyal gecis dusundurdu (Şekil 1). Indeks olgumuz, ikinci dekaddan sonra farkettigi sag bacakta incelme, ve son alti ayda ortaya cikan bacaklarda agri ve ilerleyici yurume guclugu ile klinigimize basvurdu. Oz gecmisinde ozellik yoktu. Anne ve babasi ayni koyden idi, ancak aralarinda akrabalik yoktu. Ailesinde babada, uc amcada ve dedede yurume guclugu oldugu ogrenildi. Norolojik muayenesinde; yuksek damak, paraparezi (4/5 motor kuvvet), bilateral alt ekstremitelerde belirgin atrofi, , gastroknemius kaslarinda psodohipertrofi dikkat cekmekteydi.  Bilateral pes-cavus, cekic parmak ve spastisite, spastik yuruyus, dort ekstremitede artmis derin tendon refleksleri, bilateral ekstansor taban cildi refleksi mevcuttu. Kas gucu kaybi veya duyusal bulgulari yoktu. Kranyal ve spinal goruntulemesi normal, serum kreatinin kinaz (CK) duzeyi 63 (N: 20-200 mU/L) idi. Akrabalari arasinda 96 yasindaki anneanne, 72 ve 68 yasindaki halalari ve annesinin norolojik muayenesi normal idi. 54 yasindaki babanin yuksek damak, sol alt ekstremitesinde hafif spastisite ve derin tendon reflekslerinin canli olmasi disinda norolojik muayenesi dogal idi. 7-8 yildir yurume guclugu yasayan 61 yasindaki amcanin norolojik muayenesinde, alt ekstremitede belirgin spastisite, dort ekstremitede canli derin tendon refleksleri ve bilateral ekstansor taban cildi refleksi mevcut olup, yuruyus spastik idi. 4-5 yildir yurume guclugu yasayan 60 yasindaki amcanin norolojik muayenesinde; torakal kifoskolyoz, yuksek damak, alt ekstremitede hakim spastisite mevcuttu ve derin tendon refleksi dort ekstremitede canli, taban cildi bilateral lakayt idi. 3-4 yildir yurume guclugu yasayan 51 yasindaki amcanin norolojik muayenesinde; yuksek damak, hafif spastik yuruyus disinda ozellik yoktu. Hastalik oykusu olan diger amcaya ulasilamadi. HSP tanisi; normal norolojik gelisimi takip eden, alt ekstremitede hakim spastisite, kas gucsuzlugu, hiperrefleksi ve ekstansor plantar yanitin varligi, olasi edinsel nedenlerin dislanmasi ve/veya aile oykusunun varligi ile konulmaktadir. Inceledigimiz alti olguda HSP ile uyumlu norolojik muayene bulgulari mevcuttu. HSP genleri tarafindan kodlanan proteinler, hucre ici membran ve protein akisinda, aksonal transportta, hucre iskeleti duzenlenmesinde ve mitokondriyal islevlerde rol alir. Spastik paraparezi 7 (SPG7) ve SPG13 mitokondrial hastaliklar grubundandir (4). Pedigri degerlendirildiginde hastaligin mitokondriyal kalitildigi dusunulen ve genetik incelemeye yonlendirilen olgularimizin ekzom analizi surmektedir. HSP’de klinik bulgular genellikle 3-5. dekadda baslar. Bulgular saf HSP ile uyumlu olabilecegi gibi ek norolojik veya sistemik bulgular da gorulebilir.  Siklikla Italyan ve Fransiz ailelerde tanimlanmistir. Piramidal bulgular yani sira, beyin sapi bulgulari, derin duyu bozuklugu, alt ekstremitelerde belirgin gucsuzluk, pes kavus, skolyoz gibi iskelet deformiteleri de gorulebilir (4,5). Serum CK duzeyleri artabilir, kranyal manyetik rezonans goruntulemede (MRG) serebral veya serebellar atrofi gorulebilir. Bizim indeks olgumuzda ve ailesindeki bireylerde CK duzeyi ve norogoruntuleme bulgulari normal idi. HSP ayirici tanisinda spinal kord hasarlanmalari, infeksiyoz, iskemik, metabolik, inflamatuvar myelopatiler goz onunde bulundurulmalidir (3). Biz de indeks olgumuz ve diger inceledigimiz aile bireylerinde, oyku ve klinik degerlendirme, vitamin B12, folik asit, ferritin duzeyleri gibi laboratuvar testleri, kranyal ve servikal MRG ile olasi edinsel nedenleri disladik. Klinik yansimalar ve genetik ozellikler birlikte incelendiginde, bolgeler arasinda dagilim farkliligi olmakla birlikte, yalnizca spastisite ile seyreden vakalar cogunlukla OD gecis gosterirken, komplike vakalar genellikle OR gecis gostermektedir (6). Bizim alti HSP olgumuz saf HSP formunda idi. Her kusakta hastalik ortaya cikmisti ancak hic etkilenmis kadin olmamasi nedeniyle mitokondriyal gecis dusunuldu ve genetik incelemeye yonlendirildi.  Molekuler biyoloji ve norogenetik alaninda son on yildaki ilerlemeler ile gunumuzde HSP ile ilgili yuze yakin genetik lokus ve gen tanimlanmistir ve calismalar devam etmektedir (6). Bu kadar genis genetik yelpazeye sahip olmasi hastaligin tani konma surecini uzatmakta ve zaman zaman eldeki imkanlar yetersiz kalmaktadir.