Biosynthese des enterotoxischen Pyrrolobenzodiazepin-Naturstoffs Tilivallin

Das nichtribosomale Enterotoxin Tilivallin war das erste naturliche Pyrrolobenzodiazepin, das als Ursache von Erkrankungen des menschlichen Darm erkannt worden ist. Der produzierende Organismus Klebsiella oxytoca ist Bestandteil des Darmmikrobioms. Da die Pathogenese der Darmcolitis durch das Pyrrolobenzodiazepin verursacht wird, ist es wichtig, die Biosynthese und Regulierung der Aktivitat von Tilivallin zu verstehen. Wir berichten uber die Biosynthese von Tilivallin und zeigen, dass in einem nichtribosomalem Peptidaufbauweg zunachst Tilimycin, ein einfaches Pyrrolobenzodiazepin mit zytotoxischen Eigenschaften, gebildet wird. Tilivallin entsteht durch eine nichtenzymatische spontane Reaktion von Tilimycin mit biogenetisch erzeugtem Indol. Durch chemische Totalsynthese von Tilimycin konnten wir die uber die Biosynthese gemachten Vorhersagen belegen. Die Produktion von zwei zytotoxischen Pyrrolobenzodiazepinen mit unterschiedlichen Funktionen durch Klebsiella oxytoca hat Implikationen fur das Verstandnis von Darmkrankheiten.