Épisodes maniaques et délirants aigus après traitement par sous idélalisib et ibrutinib. Première observation

Introduction L’idelalisib (inhibiteur de la phosphatidylinositol 3-kinase δ ) et l’ibrutinib (inhibiteur de la bruton tyrosine kinase) sont deux molecules a prise orale ayant demontre leur efficacite dans leucemie lymphoide chronique (LLC), et la maladie de Waldenstrom. Les principaux effets secondaires de ces medicaments sont d’ordre digestif, infectieux et hematologique. Nous rapportons le cas d’une patiente, suivie pour une LLC, ayant presente deux episodes psychiatriques aigus apres instauration de l’idelalisib puis de l’ibrutinib. Observation Une patiente de 68 ans etait suivie pour une LLC stade C de Binet compliquee d’une anemie hemolytique auto-immune a anticorps froids depuis 2011. Elle a tout d’abord recu une corticotherapie 1 mg/kg avec une decroissance jusqu’en juin 2012 permettant l’obtention d’une reponse sur l’hemolyse mais avec une rechute deux mois plus tard traitee. La corticotherapie a 1 mg/kg etait de nouveau instauree associee a du rituximab (4 perfusions a 375 mg/m 2 ). En septembre 2013, elle developpait une atteinte laryngee satellite de la LLC traitee par six cures de rituximab et cyclophosphamide et dexamethasone avec une reponse partielle tant sur l’hemolyse que sur la lesion laryngee. En octobre 2014, devant l’aggravation de l’atteinte laryngee, six cures de rituximab et bendamustine etaient realisees suivies d’un traitement d’entretien par rituximab jusqu’au mois d’aout 2015. En octobre 2015, elle presentait une rechute laryngee et hematologique. Un traitement par rituximab et idelalisib a 300 mg/j etait initie le 27/11/2015. Le 31/12/2015, la patiente etait hospitalisee pour des troubles du comportement marques par des rires inappropries, une echolalie, des idees delirantes. Il existait des hallucinations visuelles, avec des pertes de contact. La patiente decrivait voir des proches decedes. Il existait une personnification delirante de la mort. L’examen neurologique, l’IRM cerebrale et deux electroencephalogrammes (EEG) etaient normaux. La ponction lombaire retrouvait 28 elements fait de lymphocytes de LLC avec une proteinorachie et glycorachie normale. Le bilan infectiologique s’averait negatif. Le traitement par idelalisib etait stoppe le 14/01/2016. L’evolution etait rapidement favorable puisque le 17/01/2016, il persistait uniquement un ralentissement psychomoteur sans idee delirante. La patiente retrouvait un etat psychique completement normal en deux mois, l’hemoglobine etait stable a 11 g/dL sans parametre d’hemolyse. En octobre 2016, elle presentait une recidive hemolytique symptomatique. Un traitement par huit cures hebdomadaires de rituximab 375 mg/m 2  associe a un traitement par ibrutinib 420 mg/j etait initie le 26/11/2016. A partir du 7/12/2016, apparaissait une labilite emotionnelle majeure associee a une tristesse de l’humeur. Le 21/12/2016, elle presentait une tachypsychie, une deambulation, une exaltation de l’humeur avec des episodes de rires inadaptes, un discours avec de nombreux coq a l’âne. Il existait des hallucinations sensitives avec des perceptions de modification de chaleur de son corps. L’examen neurologique etait normal. L’EEG et l’IRM cerebrale etaient normaux. La ponction lombaire retrouvait 54 elements, 94 % de lymphocytes (fait de lymphocytes de LLC) avec une glycorachie et proteinorachie normale. Le bilan infectieux etait negatif. Une evaluation psychiatrique permettait de poser le diagnostic d’episode maniaque avec idees delirantes. Le 27/12/2016 nous diminuions l’ibrutinib a 280 mg/j et le 28/12/2016 nous decidions d’arreter le traitement par ibrutinib mais de continuer le rituximab hebdomadaire. L’evolution etait rapidement favorable des le 30 decembre avec une disparition des hallucinations et de l’exaltation de l’humeur. En fevrier 2017, l’anemie hemolytique rechutait, un traitement par ibrutinib etait initie a 120 mg/j par jour avec une excellente tolerance neuropsychiatrique et une reponse precoce sur l’hemolyse. Discussion L’idelalisib et l’ibrutinib prennent une place de plus en plus importante dans la prise en charge therapeutique de la LLC. Les effets secondaires frequents sont clairement identifies mais a notre connaissance, il s’agit de la premiere observation demontrant l’imputabilite de ces deux molecules dans des evenements psychiatriques aigus. L’effet semble dose dependant avec l’ibrutinib. Conclusion L’idelalisib et l’ibrutinib peuvent induire des symptomes psychiatriques qui, du moins pour l’ibrutinib sont dose-dependant, ne contre indiquant pas la poursuite du traitement.