Développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la granulomatose septique chronique (CGD) grâce au modèle des cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) générées à partir des fibroblastes de patients atteints de CGD

Introduction La CGD est une maladie genetique de l’immunodeficience innee affectant les phagocytes par dysfonctionnement du complexe NADPH-oxydase. Le tableau clinique de cette maladie se resume a des infections graves et recidivantes des le plus jeune âge. Les therapeutiques actuelles sont la prophylaxie antibiotique et la greffe de moelle allogenique. La therapie genique est en cours d’evaluation mais n’a donne jusqu’a present que des corrections transitoires. Il est donc necessaire de trouver de nouvelles strategies therapeutiques grâce au developpement de modeles cellulaires mimant les formes genetiques de la CGD. Materiel et methodes Le protocole FibroCGD* du CHU Grenoble permet de collecter des biopsies de patients CGD afin de generer des iPSCs a partir de fibroblastes. Les iPSCs sont ensuite differenciees en progeniteurs hematopoietiques puis en macrophages phenotypiquement et genetiquement identiques aux cellules originelles des patients [1] . Ainsi des strategies therapeutiques adaptees aux differentes formes genetiques de CGD sont en cours de developpement au laboratoire. Resultats/Conclusion Les progeniteurs hematopoietiques et les phagocytes des 4 differentes formes genetiques de la CGD sont produites a volonte a partir des iPSCs des patients. Les iPSCs CGDX et AR220 ont permis le developpement d’une therapie a base de vecteurs lipidiques contenant NOX2/p22 phox (Synthelis, Meylan) dont l’efficacite in cellulo a ete prouvee [2] . Leur efficacite par nebulisation intratracheale dans un modele souris CGDX d’infections aigues pulmonaires est en cours d’evaluation. Parallelement la strategie d’edition du genome CRISPR/Cas9 utilisant des methodes non integratives a ete testee avec succes pour reparer une mutation ponctuelle d’iPSCs CGDX. Le but a long terme sera de proposer au patient une greffe de progeniteurs hematopoietiques corriges. Enfin une strategie utilisant le couplage des proteines p67 phox et p47 phox a des vecteurs peptidiques ( Cell-Penetrating-Peptide ) est en cours de developpement pour la therapie des formes AR470 et 670.