Dbait : un concept innovant pour inhiber la réparation de l’ADN et contribuer aux traitements des cancers

De nombreuses thérapies anticancéreuses ont pour mécanisme d’action l’induction de dommages à l’ADN. Dans cette revue, nous allons dans un premier temps décrire ces différents types de dommages, ainsi que leurs voies de réparation. Ensuite, nous exposerons le mécanisme d’action et les applications potentielles d’une classe innovante d’inhibiteur de la réparation de l’ADN, le Dbait (et de sa forme clinique DT01). Les molécules Dbait/DT01 sont de courts fragments d’ADN double brin mimant une cassure de l’ADN. Ces molécules agissent comme des leurres vis-à-vis des enzymes de signalisation des dommages à l’ADN notamment PARP et DNA-PK qui sont hyperactivés. Cette hyperactivation créée une hypersignalisation non spécifique au site du dommage qui empêche la détection des dommages réels induits par les traitements et inhibe le recrutement des protéines de la réparation sur ces dommages. Des études précliniques ont démontré la capacité de Dbait/DT01 à augmenter l’efficacité (i) de la chimiothérapie dans des modèles de cancer colorectal ou de carcinome hépatocellulaire (ii) de la radiofréquence ablative dans des modèles de métastases hépatiques (iii) de la radiothérapie dans des modèles de xénogreffes radio-résistantes. Une étude de phase 1-2a incluant 23 patients a été conduite afin d’évaluer la tolérance et l’efficacité de la combinaison de DT01 à la radiothérapie pour le traitement des métastases cutanées de mélanome. Aucune toxicité dose-limitante n’a été observée. Une réponse objective a été notée dans 59 % des lésions, avec 30 % de réponses complètes. Ces premiers résultats cliniques prometteurs ouvrent de nombreuses possibilités au futur développement de Dbait/DT01.