新型PPARδ受体激动剂体外活性筛选及对高血脂金黄地鼠的调脂作用

对新型过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)激动剂HS060098激活PPARα、PPARy和PPARδ受体的活性进行筛选,并研究其对饮食性高脂血症金黄地鼠的血脂调节作用.首先,以肝癌HepG2细胞构建PPARs-荧光素酶基因报告系统,转染绿色荧光蛋白(green fluorescentprotein,GFP)质粒作为内参,分别加入不同浓度的HS060098后继续培养24 h,通过检测荧光素酶的相对活性来评价HS060098对PPARα、PPARy、PPARδ的激动活性;其次,以高脂饮食法复制金黄地鼠高脂血症模型,分别通过预防性给药与治疗性给药考察HS060098对高脂血症金黄地鼠血浆中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平和脂肪指数的影响.体外研究结果显示,HS060098对PPARδ受体具有显著的激活作用,半数有效浓度(EC50)为0.01 μmol·L-1;对PPARα和PPARy并无明显的激活效应.体内研究结果显示,通过预防性给药和治疗性给药,与模型组比较,HS060098(5、10和20mg.kg-1)均可显著降低高脂血症金黄地鼠血浆中TC、TG、LDL-C水平和脂肪指数(P＜ 0.01,P＜0.05),升高HDL-C水平(P＜0.01,P＜0.05).结果提示,HS060098具有较强的PPARδ激动活性,且对金黄地鼠实验性高脂血症具有显著的预防和治疗作用.