Design, Synthese und funktionelle Evaluierung von CO‐freisetzenden Molekülen, die durch Penicillin‐G‐Amidase als Modellprotease aktiviert werden

Wir berichten über die Entwicklung Protease‐aktivierter Kohlenmonoxid‐freisetzender Moleküle (CORMs). Die Tragfähigkeit des gewählten Konzeptes wurde durch die Synthese von Verbindungen belegt, bei denen eine η 4 ‐Oxydien‐Fe(CO) 3 ‐Substruktur mit einer durch Penicillin‐G‐Amidase (PGA) spaltbaren Einheit über einen “selbstlösenden” Linker verknüpft ist. Die Geschwindigkeit der PGA‐induzierten Hydrolyse wurde per HPLC und die nachfolgende CO‐Freisetzung durch Headspace‐GC bestimmt. Bei gemeinsamer Gabe eines unserer CORMs und PGA konnten die Inhibition der Entzündungsantwort sowie die Induktion der Expression von Hämoxygenase‐1 in humanen Endothelzellen als typische biologische Effekte von CO in vitro nachgewiesen werden. Auf diese Weise wurde eine vielversprechende Basis für die zukünftige Entwicklung Protease‐spezifischer CORMs für potenzielle klinische Anwendungen geschaffen.