Identifizierung und Strukturbestimmung eines niedermolekularen Aktivators der LFA‐1/ICAM‐1‐Bindung

Die Stabilisierung von Protein-Protein-Interaktio- nen durch kleine Molekle ist ein vergleichsweise neuer Ansatz, fr den bis dato nur wenige Beispiele erbracht wurden. Hier beschreiben wir die Identifizierung von IBE-667, einem kleinen Molekl, dass die Affinitt von LFA-1 fr ICAM- 1 erhcht, sowie die mittels Rcntgencokristallisation erhaltene Struktur des IBE-667/LFA-1-Komplexes. Das Design von IBE-667 basierte auf der Struktur-Aktivitts-Beziehung, welche aus einem vorherigen On-Bead-Screen von markierten kombinatorischen One-Bead-One-Compound(OBOC)-Sub- stanzbibliotheken durch konfokales Nanoscanning und Bead Picking (CONA) abgeleitet wurde. Mithilfe von zellulren Analysen an aktivierten Immunzellen konnte gezeigt werden, dass IBE-667 die Bindung von LFA-1 an ICAM-1 verstrkt. Das Integrin LFA-1 (leukozytenfunktionsassoziertes Anti- gen 1) ist ein heterodimerer Immunrezeptor, der ubiquitr auf Leukozyten exprimiert wird. Die Bindung von LFA-1 mit dem interzellulren Adhsionsmolekl 1 (ICAM-1) ist ent- scheidend fr das Immunsystem, um eine frhe zellvermit- telte Immunantwort auszulcsen. (1-3) Auf diese Weise erken-