O43 Importance du transporteur des céramides CERT dans le développement de l’insulino-résistance musculaire

Introduction L’accumulation d’acides gras dans la cellule musculaire, une situation que l’on peut observer dans l’obesite, s’accompagne d’une diminution de la sensibilite a l’insuline. Les acides gras sont metabolises en des derives lipidiques appeles ceramides. De nombreuses etudes montrent que l’accumulation des ceramides a un role central dans le developpement de l’insulinoresistance musculaire. Les ceramides sont normalement transportes par un transporteur appele CERT, du reticulum endoplasmique (RE) vers le Golgi ou ils sont convertis en sphingomyeline. Nous avons teste l’hypothese selon laquelle une diminution de l’activite/expression de CERT pourrait contribuer a une accumulation de ceramides dans le RE et au developpement de l’insulinoresistance musculaire. Materiels et methodes Nous avons quantifie l’expression de CERT dans differents modeles d’insulino-resistance in vitro, myotubes C2C12 et humains cultives en presence de palmitate, myotubes de patients diabetiques et in vivo, souris nourries avec un regime gras. Nous avons egalement utilise un siRNA pour inhiber l’expression de CERT. Resultats L’expression proteique de CERT est diminuee dans tous les modeles d’insulinoresistance in vitro et in vivo. Nous demontrons in vitro sur des myotubes C2C12 que cette chute d’expression de CERT observee en presence d’un exces d’acides gras n’est pas liee a l’activation d’un stress du RE, aux ceramides eux-memes ou a une degradation via le proteasome, mais la consequence d’un clivage par les caspases 3 et 9. Nous avons d’autre part confirme l’implication d’une diminution de l’expression de CERT sur la sensibilite a l’insuline dans les cellules musculaires en inhibant artificiellement son expression a l’aide d’un siRNA. Conclusion Ces resultats demontrent l’importance d’un trafic normal des ceramides du RE vers le Golgi dans le maintien de la sensibilite a l’insuline des cellules musculaires et l’importance de l’expression de CERT dans le maintien de la sensibilite a l’insuline musculaire.