P132 - Des variants peu fréquents dans le gène HMGA1 pourraient être associés au diabète de type 2

Introduction Des etudes anterieures ont montre l'importance d'un cofacteur de transcription nomme HMGA1 dans la regulation de l'expression du recepteur a l'insuline, INSR. En effet, les souris Hmga1–/– developpent une insulino-resistance associee a un phenotype proche du diabete de type 2 humain (DT2). Ces resultats sont egalement observes chez des patients porteurs de deletions dans la region 3'UTR d'HMGA1. La plupart des polymorphismes decouverts par les etudes sur le genome entier etant associes a un defaut de la cellule β pancreatique, l'insulino-resistance pourrait etre, en partie, due a des variants rares situes sur des genes cles, comme HMGA1. Materiels et methodes Sur une population francaise, nous avons sequence HMGA1 (exons, promoteur et UTR) chez 368 individus DT2 et 372 individus controles. Les mutations associees au DT2 ont ete genotypees par HRM (High Resolution Melting) sur un echantillon independant compose de 2478 individus DT2 et 3188 individus controles afin de confirmer ces associations. Resultats Sur les 77 mutations identifiees par sequencage, 4 variants ont ete retrouves soit uniquement chez les individus DT2 soit plus frequemment dans un des deux groupes. Sur une population plus large, 2 variants sont associes au DT2, soit uniquement chez les individus obeses [mut1 : OR=3,25 (1,15–9,20), P=0,009] ou uniquement chez les individus non-obeses [mut2 : OR=1,34 (1,01–1,79), P=0,045]. Conclusion Nous avons identifie 2 variants peu frequents qui pourraient etre associes au DT2 chez les individus obeses et non obeses, respectivement. Une etude approfondie sur un plus grand nombre d'individus obeses est necessaire pour confirmer ces 1 res observations et analyser leurs effets metaboliques par rapport au statut obesite. La caracterisation fonctionnelle de ces variants doit etre etendue aux autres traits phenotypiques. Enfin, nous comptons etudier l'impact de ces variants sur l'expression et l'epissage alternatif d'HMGA1.